Léčivý přípravek Lartruvo® (olaratumab) je v Evropské Unii od 9. 11. 2016 na základě výsledků studie fáze 2 podmíněně registrován a schválen se statutem Orphan Drug - léčivý přípravek pro vzácné onemocnění pro léčbu pacientů s pokročilým sarkomem měkkých tkání. Olaratumab je lidská monoklonální protilátka vázající se na PDGFR (platelet-derived growth factor receptor) alfa a blokující vazbu ligandů a aktivaci receptorové signální cesty. Představuje první biologickou léčbu, která v dané indikaci v kombinaci s doxorubicinem klinicky významně prodloužila celkové přežití oproti standardu léčby - monoterapii doxorubicinem - a dosáhla prodloužení mediánu přežití o 80 %, tj. o 11,8 měsíce z 14,7 na 26,5 měsíce a redukce rizika úmrtí o 54 % (poměr rizik 0,463; p = 0,0003).

In the European Union, Lartruvo® (olaratumab) has been conditionally registered and approved under the Phase 2 study in the European Union on 9 November 2016 with the status of Orphan Drug - rare disease medication for the treatment of patients with advanced soft-tissue sarcoma. Olaratumab is a human monoclonal antibody binding to the PDGFR (platelet derived growth factor receptor) alpha and blocking ligand binding and activation of the receptor signal pathway. It represents the first biological treatment that clinically significantly prolonged overall survival when combined with doxorubicin, compared to the standard of doxorubicin monotherapy and achieved a median survival of 80%, i.e. 11.8 months from 14.7 to 26.5 months, and reducing the risk of death by 54% (hazard ratio 0.463; p = 0.0003).

• Klíčová slova
• Lartruvo,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• doxorubicin aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv etiologie   MeSH
• sarkom * farmakoterapie   patologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• randomizované kontrolované studie MeSH

Sarkomy měkkých tkání jsou heterogenní skupinou vzácných nádorů. Prognóza pokročilých stadií i relabujících onemocnění je velmi nepříznivá. Nově registrovaný přípravek olaratumab nabízí po dlouhých desetiletích možnost zlepšení výsledků paliativní léčby. V Evropské unii byl podmíněně registrován a schválen se statutem tzv. orphan drug již na základě výsledků studie fáze II v léčbě pacientů s pokročilými nebo metastatickými sarkomy, kde není možná kurativní terapie lokální. Jde o první biologickou léčbu, která v kombinaci s chemoterapií doxorubicinem prodloužila medián celkového přežití o 11,8 měsíce oproti doxorubicinu samotnému jako terapii standardní. Sdělení informuje o výsledcích registrační studie fáze II a o možnostech využití olaratumabu v klinické praxi.

Soft tissue sarcomas represent a heterogenous group of rare malignancies. Prognosis of advanced and relapsed disease is very poor. After long decades, olaratumab that has recently been approved as a new drug, offering improvements in palliative treatment. Based on the results of phase 2 study, olaratumab has already been conditionally registered and approved in the EU as an orphan drug in the treatment of patients with advanced or metastatic soft tissue sarcomas that cannot be treated with local curative therapy. In combination with doxorubicin chemotherapy, olaratumab represents the first biological drug that achieved significant prolongation of median overall survival by 11.8 months compared to current standard‑of‑care represented by doxorubicin monotherapy. The article provides a brief description of registrational phase 2 trial outcomes and informs about the use of olaratumab in clinical practice.

• Klíčová slova
• Lartruvo,
• MeSH
• alveolární sarkom měkkých tkání * farmakoterapie   patologie   MeSH
• doxorubicin aplikace a dávkování   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• výroba orphan drugs MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

BACKGROUND: In non-small cell lung cancer (NSCLC), platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) mediates angiogenesis, tissue invasion, and tumor interstitial pressure. Olaratumab (IMC-3G3) is a fully human anti-PDGFRα monoclonal antibody. This Phase II study assessed safety and efficacy of olaratumab+paclitaxel/carboplatin (P/C) versus P/C alone for previously untreated advanced NSCLC. MATERIALS AND METHODS: Patients received up to six 21-day cycles of P 200mg/m2 and C AUC 6 (day 1)±olaratumab 15mg/kg (days 1 and 8). Primary endpoint was PFS. Olaratumab was continued in the olaratumab+P/C arm until disease progression. RESULTS: 131 patients were: 67 with olaratumab+P/C and 64 with P/C; 74% had nonsquamous NSCLC. Median PFS was similar between olaratumab+P/C and P/C (4.4 months each) (HR 1.29; 95% CI [0.86-1.93]; p=0.21). Median OS was similar between olaratumab+P/C (11.8 months) and P/C (11.5 months) (HR 1.04; 95% CI [0.68-1.57]; p=0.87). Both arms had similar toxicity profiles. All evaluable cases were PDGFR-negative by immunohistochemistry. Tumor stroma PDGFR expression was evaluable in 23/131 patients, of which 78% were positive. CONCLUSIONS: The addition of olaratumab to P/C did not result in significant prolongation of PFS or OS in advanced NSCLC. Olaratumab studies in other patient populations, including soft tissue sarcoma (NCT02783599), pancreatic cancer (NCT03086369), and pediatric malignancies (NCT02677116) are underway.

• MeSH
• analýza přežití MeSH
• indukce remise MeSH
• kombinovaná terapie MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   MeSH
• nádory plic farmakoterapie   mortalita   patologie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic farmakoterapie   mortalita   patologie   MeSH
• paclitaxel aplikace a dávkování   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• rozvrh dávkování léků MeSH
• senioři MeSH
• staging nádorů MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze II MeSH
• multicentrická studie MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

INTRODUCTION: Platelet-derived growth factor receptor-α (PDGFRα) is expressed in primary prostate adenocarcinoma and in associated skeletal metastases. Olaratumab is a fully human monoclonal antibody that binds PDGFRα and blocks downstream signalling. This phase II study assessed the efficacy and safety of olaratumab in combination with mitoxantrone and prednisone (M/P) versus M/P alone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) who progressed after docetaxel. METHODS: Patients were randomised to receive 21-d cycles of olaratumab (15 mg/kg, Days 1 and 8) plus mitoxantrone (12 mg/m2, Day 1) and prednisone (5 mg, twice daily) or M/P alone. Progression-free survival (PFS) was the primary end-point. Secondary end-points included overall survival (OS), safety, and circulating tumour cell (CTC) counts. RESULTS: A total of 123 patients were randomised, 63 to olaratumab + M/P and 60 to M/P. Median PFS was 2.3 months for olaratumab + M/P and 2.4 months for M/P (hazard ratio [HR] = 1.29; 95% confidence interval [CI] = 0.87-1.90). Median OS was 14.2 months for olaratumab + M/P and 12.8 months for M/P (HR = 1.08; 95% CI = 0.72-1.61). Both treatment arms had similar toxicity profiles; neutropenia (24% versus 15%), anaemia (13% versus 14%) and fatigue (11% versus 9%) (olaratumab + M/P versus M/P, respectively) were the most common grade ≥3 events. High CTC count was associated with poorer OS in both arms. Patients with very high cell counts (>37 cells/7.5 ml) exhibited improved OS with olaratumab + M/P (interaction P = 0.043). CONCLUSIONS: Olaratumab + M/P had an acceptable safety profile but did not improve the efficacy of M/P chemotherapy. Further study with selected patient populations and earlier in the disease course might be considered.

• MeSH
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• míra přežití MeSH
• mitoxantron aplikace a dávkování   MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci farmakoterapie   patologie   MeSH
• následné studie MeSH
• prednison aplikace a dávkování   MeSH
• prognóza MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze II MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH
• srovnávací studie MeSH

Kniha nabízí rychlou orientaci v nových látkách užívaných v onkologické léčbě.Větší část těchto látek je běžně řazena pod pojem biologická, resp. cílená léčba, kniha je však komplexnější a obsahuje také nová chemoterapeutika, resp. nová radiofarmaka. Text je doplněn schématy umožňujícími snadné pochopení mechanismu účinku.

• MeSH
• abirateron MeSH
• afatinib MeSH
• imatinib mesylát MeSH
• nádory farmakoterapie   MeSH
• protinádorové látky MeSH
• sunitinib MeSH
• Publikační typ
• monografie MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie

Ve dnech 14.–17. listopadu 2018 se v Římě uskutečnila velká mezinárodní konference Connective Tissue Oncology Group Annual Meeting 2018 (CTOS 2018), která svedla dohromady naprostou většinu nejvýznamnějších specialistů jak na molekulární biologii, tak i klinickou onkologii sarkomů, především sarkomů měkkých tkání. Ve dnech 8.–10. května 2019 se potom v Bergenu konala regionální konference The 39th Plenary Meeting of the Scandinavian Sarcoma Group (SSGM 2019). Soubory otázek, které byly na obou konferencích diskutovány formou přednáškových či posterových sdělení, lze rozdělit do několika zastřešujících okruhů. Byl představen velký projekt zaměřený na objasnění germinální genetiky sarkomů; dosavadní výsledky ukazují na překvapivě velký význam genů kódujících proteiny, které zajišťují integritu telomer, jakož i existenci komplexních mechanizmů genetické predispozice zahrnující polygenní dědičnost či modifikační geny. Problematice somatické genetiky sarkomů dominuje analýza vzniku a mechanizmu účinku fúzních onkogenů odpovídajících za iniciaci značné části především pediatrických sarkomů. U karyotypicky komplexních sarkomů je evidentní snaha po patobiologické specifikaci do subtypů, ať už na základě specifické klinické charakterizace (uterinní leiomyosarkom vs. leiomyosarkom měkkých tkání), či specifických expresních profilů genů (molekulární subtypy nediferencovaného pleiomorfního sarkomu). Molekulární charakterizace může být vodítkem pro koncipování subtypově specifických terapeutických protokolů, jak je tomu v různém měřítku u obou shora zmíněných příkladů. Mezi další prominentní typy sarkomů, u nichž se podařilo transformovat základní molekulárně biologické poznatky do podoby úspěšné cílené terapie, patří např. gastrointestinální stromální tumor, infantilní fibrosarkom či inflamatorní myofibroblastický tumor, a rovněž u světlobuněčného sarkomu a dediferencovaného liposarkomu byly obdobné koncepty prezentovány, byť jejich dosavadní účinnost zůstává za očekáváním, a podobná situace zatím přetrvává u osteosarkomu. Z hlediska molekulárních struktur, na které lze zaměřit cílenou terapii, zaujímá v oblasti sarkomů měkkých tkání zcela zásadní postavení signální systém destičkového růstového faktoru, a to jak u vzácných typů založených na přímé iniciační mutační aktivaci (relativně malá část gastrointestinálních stromálních tumorů, infantilní hereditární myofibromatóza, dermatofibrosarcoma protuberans), u kterých cílená terapie využívá především nízkomolekulárních tyrozinkinázových inhibitorů, tak rovněž u širokého spektra obvyklých typů sarkomů, kde se součástí kombinační chemoterapie stává specifická blokující anti-PDGFRα-protilátka olaratumab. V oblasti klinické prognózy byl pozoruhodný vývoj zaznamenán zejména u tzv. prognostických nomogramů. Zajímavé výsledky byly rovněž prezentovány v oblasti odvození nových experimentálních modelů vzniku a progrese sarkomů.

The Connective Tissue Oncology Group Annual Meeting 2018 CTOS 2018) took place in Rome from 4 to 17 November 2018, and the 39th Plenary Meeting of the Scandinavian Sarcoma Group (SSGM 2019) was held in Bergen from 8 to 10 May 2019. These two large international conferences brought together an overwhelming majority of molecular and clinical specialists in the sarcoma field, especially those working on soft tissue sarcoma. Topics discussed on the conferences included, among others, sarcoma genetics, clinical and molecular subclassification, targeted therapy, clinical prognostication, and new experimental sarcoma models. A large ongoing international study on germinal sarcoma genetics was presented, the interim results of which revealed the extremely complex nature of genetic disposition to sarcoma, and, surprisingly, a rather prominent place among predisposing genes for those coding for structural telomere constituents. Fusion oncogenes dominate somatic sarcoma genetics, especially because of their origin and impact on sarcoma clinical behaviour, and are especially relevant for karyotypically simple paediatric sarcomas. A crucial issue in karyotypically complex sarcomas are the efforts being made to obtain a subclassification of sarcoma, other than those based on pathology, using either the clinical characteristics of sarcomas (uterine leiomyosarcoma vs. soft tissue leiomyosarcoma) or specific gene expression profiles (molecular subtypes in undifferentiated pleiomorphic sarcoma), which showed that molecular characterization can open the way for subtype specific therapies. Other examples of where this type of strategy can be applied include gastrointestinal stromal tumours, infantile fibrosarcoma, and inflammatory myofibroblastic tumours, where targeted therapy could be conceived based on the actionable mutations identified. Attempts in this direction have been made also for clear cell sarcoma and dedifferentiated liposarcoma, albeit the effectiveness of molecular-targeted treatments for these sarcomas is still poor, and progress in the treatment of osteosarcoma is still rather slow. Actually, the platelet-derived growth factor signalling system holds a prominent position in searches for targeted therapies, not only against rare sarcoma types, where are activated by mutations (some gastrointestinal stromal tumours, infantile hereditary myofibromatosis, and dermatofibrosarcoma protuberans), but also against other more usual sarcoma types, where the blocking anti-PDGFRα-antibody olaratumab has been successfully integrated into combinatorial chemotherapeutic regimens. In the field of clinical prognostication, remarkable progress in sarcoma nomograms was reported. Interesting results were also presented in the area of new experimental sarcoma models.

• Klíčová slova
• cílená terapie, prognostické nomogramy, experimentální modely sarkomatogeneze,
• MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• lidé MeSH
• osteosarkom genetika   terapie   MeSH
• sarkom * genetika   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• olaratumab, larotrektinib, entrektinib,
• MeSH
• diagnostické techniky molekulární * MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky MeSH
• nádory měkkých tkání * diagnóza   MeSH
• sarkom * diagnóza   genetika   MeSH
• tropomyosin genetika   MeSH
• tyrosinkinasové receptory antagonisté a inhibitory   genetika   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Cílem autorů této publikace je shrnout na jednom místě vše, co je v současné době považováno v diagnostice a léčbě sarkomů za důležité. Nakladatelská anotace. Kráceno; Publikace zaměřená na diagnostiku a léčbu zhoubných nádorů pojivových tkání.

• MeSH
• sarkom MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• NLK Publikační typ
• kolektivní monografie

• Publikační typ
• zprávy MeSH