The discovery of modulators that target cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) protein has opened the era of CF curative treatment. Although this therapy is termed mutation specific, strikingly a level of therapeutic response differs among patients with the identical CFTR genotype. We presume that the therapeutic response is also affected by non-CFTR genes, called disease modifying. Responsiveness of a CF patient to the modulator therapy is being investigated in vitro by using a intestinal organoids that are obtained from rectal biopsies. The proposed project aims to set organoids from the Czech CF patients who carry the most common CFTR genotype. Modifying genes that can contribute to individualised response will be selected on the grounds of changes in transcriptomic profiles which will be generated from organoids at the extremes of responses to the stimultation with CFTR modulators. Genotyping of SNPs in these genes will follow. The project output is to use organoids and modifying gene genotypes to identify suitable subjects for particular modulator therapy.

Objev modulátorů, které cílí na transmembránový regulátor vodivosti asociovaný s cystickou fibrózou (CFTR), otevřel etapu kauzální léčby CF. I když se tato terapie nazývá mutačně specifická, liší se míra odpovědi na léčbu i mezi těmi pacienty, kteří mají identický CFTR genotyp. Lze tak předjímat, že odpověď k léčbě ovlivňují ještě další geny nad rámec genu CFTR, tzv. geny modifikující onemocnění. Zda bude konkrétní pacient reagovat na léčbu modulátory CFTR, se zkouší in vitro predikovat na modelu intestinálních organoidů, získaných z rektálních biopsií. Navrhovaný projekt počítá s přípravou organoidů od českých pacientů s CF, kteří nesou nejčastější CFTR genotyp. Modifikující geny, které se mohou podílet na individualizované odpovědi k léčbě, vytipujeme na základě rozdílů v transkriptomových profilech, jež budou generovány z organoidů reagujících nejlépe a nejhůře na stimulaci CFTR modulátory. Dále srovnáme polymorfismy těchto genů. Výstupem projektu bude stratifikace pacientů coby vhodných kandidátů k dané léčbě na základě organoidů i znalosti genotypu modifikujících genů.

• Klíčová slova
• cystická fibróza, cystic fibrosis, organoidy, léky modulující CFTR, organoids, CFTR modulator drugs, modifikující geny, modifying genes,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Publikace se zaměřila na vzácné nemoci a vzácné genetické nemoci, které se vyskytují v romské populaci. Určeno odborné veřejnosti.

• MeSH
• genetické nemoci vrozené etnologie   MeSH
• Romové MeSH
• vzácné nemoci etnologie   genetika   MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• vzácné nemoci
• genetika, lékařská genetika
• NLK Publikační typ
• kolektivní monografie

Hearing impairment (HI) affects 15% to 50% of population, depending on age, up to 75% having genetic origin. Yet, no studies have been carried out on genetic causes of progressive post-lingual HI (PPHI) in larger cohorts. In this study, we use the next generation sequencing (NGS) method to examine a unique cohort of at least 100 adult patients with PPHI with cochlear implant (CI). Inclusion criteria comprise no signs of syndrome or non-genetic aetiology of PPHI. Mutations in the most common HI gene (GJB2) will be excluded before NGS is performed. In a pilot study, 50 CI users have already been gathered. After analysis of the frequency and spectrum of mutations in known genes, familial cases will be analysed by bioinformatics methods in search for mutations in new genes. Newly found variants will be filtered and verified using databases, prediction programs and allelic segregation in the family. This shall widen our knowledge about genetic causes of HI in Czechia, and help to find new PPHI genes. Understanding of the genetic causes may allow us to choose the optimal approach to CI.

Poruchy sluchu (PS) postihují v závislosti na věku 15% až 50% populace a až v 75% jsou geneticky podmíněny. Přesto dosud nebyly podrobně zmapovány genetické příčiny nejtěžších postlingválních progresivních PS (PPPS) u většího souboru pacientů. Ve studii vyšetříme metodou sekvenování nové generace (NGS) unikátní soubor minimálně 100 dospělých pacientů s PPPS vedoucí ke kochleární implantaci (KI). Zařazeni budou pacienti bez známek syndromu či negenetické etiologie. Před provedením NGS budou vyloučeny mutace v nejčastějším genu pro PS (GJB2). V rámci pilotní studie bylo již shromážděno prvních 50 uživatelů KI. Po analýze frekvence a spektra mutací v již známých genech bude u familiárních případů pomocí bioinformatických metod pátráno po mutacích v nových genech. Nově nalezené varianty budou filtrovány a dále verifikovány pomocí databází a predikčních programů a segregací v rodině. Výsledkem bude rozšíření spektra znalostí o genetických příčinách PS v české populaci, přispění k možné identifikaci nových genů pro PPPS. Znalost genetické podstaty umožní zvolit optimální postup před KI.

• Klíčová slova
• NGS, NGS, progresivní porucha sluchu, genetika hluchoty, kochleární implantát, progresive hearing loss, genetics of deafness, cochlear implant,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Sudden cardiac death in the young is often caused by monogenic heart diseases, especially cardiomyopathies or primary electrical disorders. Part of lymph nodes and spleen will be retained for genetic analysis from all sudden death victims aged 0-35 years with a suspected monogenic heart disease or unknown cause from a representative part of the Czech Republic. We expect around 68 infants aged 0-1 year and 116 persons aged 1-35 years during the study period. Simultaneously relatives of the deceased will be referred to a cardiogeneticist. This approach will show whether sudden cardiac death in the young Czech population results from monogenic causes in a significant number of cases and what percentage of families will have other causative mutation carriers. These carriers will receive adequate follow-up and treatment. Based on the study results it will be possible to assess the benefit of molecular autopsy for the families of young sudden cardiac death victims in our population and to propose guidelines regarding molecular autopsy and procure its funding by health insurance companies.

Náhlá srdeční smrt mladých lidí je často způsobena monogenním onemocněním srdce, především kardiomyopatiemi nebo primárními poruchami rytmu. Všem osobám náhle zemřelým na suspektní nebo potvrzenou monogenní kardiální nebo neznámou příčinu ve věku 0-35 let v reprezentativní části České republiky bude odebrána část tkáně lymfatických uzlin a sleziny ke genetické analýze. Očekáváme přibližně 68 osob ve věku 0-1 rok a 116 osob ve věku 1-35 let v průběhu studie. Příbuzní zemřelého budou zároveň pozváni ke kardiogenetickému vyšetření. Zjistí se tak, zda je náhlá srdeční smrt ve věku 0-35 let v české populaci ve významném počtu případů podmíněna monogenně dědičným onemocněním, a v jakém procentu rodin se najdou další nosiči kauzální mutace. Jim pak bude doporučeno sledování a případně léčba k prevenci náhlé smrti. Na základě těchto výsledků bude možné zhodnotit přínos molekulární pitvy u mladých náhle zemřelých lidí v naší populaci a eventuálně formulovat standardy týkající se molekulární pitvy a prosadit její úhradu zdravotními pojišťovnami.

• Klíčová slova
• náhlá srdeční smrt, dědičná kardiovaskulární onemocnění, Sudden cardiac death, inherited cardiovascular disorders, molekulární pitva, molecular autopsy,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Vysokoškolská učebnice, která se zaměřuje na lékařskou genetiku.

• MeSH
• lékařská genetika MeSH

• Konspekt
• Obecná genetika. Obecná cytogenetika. Evoluce
• Učební osnovy. Vyučovací předměty. Učebnice
• NLK Obory
• genetika, lékařská genetika
• NLK Publikační typ
• učebnice vysokých škol

Leták přináší doporučení zdravotnickým pracovníkům ohledně pacientů s COVID-19 a se vzácnými nemocemi.

• MeSH
• Betacoronavirus MeSH
• COVID-19 MeSH
• koronavirové infekce komplikace   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• vzácné nemoci komplikace   MeSH
• zajištění kvality zdravotní péče MeSH
• Publikační typ
• letáky MeSH
• směrnice pro lékařskou praxi MeSH

• Konspekt
• Veřejné zdraví a hygiena
• NLK Obory
• veřejné zdravotnictví
• vzácné nemoci
• pneumologie a ftizeologie

Dilated cardiomyopathy (DCM) is a frequent cause of congestive heart failure. Together with the related entity, left ventricular noncompaction cardiomyopathy (LVNC), DCM has an important inherited component, which is inadequately assessed and familial screening is neglected in the clinical practice. Prediction of prognosis in recent-onset DCM is still inaccurate. Importantly, an improvement in prognostic stratification could improve allocation of expensive methods of non-pharmacologic treatment of heart failure. Next generation sequencing methods could enable etiologic classification, facilitate early diagnosis of incipient forms and improve prognostic stratification of DCM and LVNC. This will be tested in a prospective multicentre study based on whole-exome sequencing and clinical screening in families of patients with recent-onset DCM (300 patients), familial DCM (50 index patients) and LVNC (50 patients). We aim to improve health care for patients with DCM and LVNC through early diagnosis and individualised disease management.

Dilatační kardiomyopatie (DKMP) je častou příčinou srdečního selhání. Spolu s příbuznou jednotkou nonkompaktní kardiomyopatií (LVNC) mají významnou dědičnou komponentu, která není běžně vyšetřována a není důsledně prováděn screening těchto onemocnění v rodinách. Odhad vývoje nově diagnostikované DKMP je nepřesný, zdokonalení prognostické stratifikace by vedlo k lepší alokaci nákladných metod nefarmakologické léčby srdečního selhání. Metody sekvenace nové generace mohou zlepšit stanovení etiologie onemocnění, umožnit časnou diagnostiku počínajících forem a zlepšit odhad vývoje onemocnění u DKMP a LVNC. Tyto hypotézy chceme vyšetřit v rámci prospektivní multicentrické studie založené na provedení celoexomové sekvenace a kardiologického screeningu v rodinách nemocných s recentně diagnostikovanou DKMP (300 pacientů), familiární DKMP (50 pacientů) a LVNC (50 pacientů). Cílem studie je zlepšit péči o nemocné s DKMP a LVNC prostřednictvím časné diagnostiky a individulizovaných léčebných postupů.

• MeSH
• časná diagnóza MeSH
• genetické testování metody   MeSH
• individualizovaná medicína metody   MeSH
• kardiomyopatie diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• prospektivní studie MeSH
• sekvenování exomu metody   MeSH
• vysoce účinné nukleotidové sekvenování metody   MeSH
• Publikační typ
• multicentrická studie MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• kardiologie
• genetika, lékařská genetika
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

The increasing frequency of infertility has become a major public health concern. Male infertility is the primary or contributing cause in approximately 60% of all cases. Diabetes mellitus (DM) reflected by persistent hyperglycaemia (PH) is suspected to be a contributing factor in male infertility. Increase in DM frequency together with its lower age at diagnosis is negatively compounded by the increasing age at reproduction. Epidemiological data together with analyses in animal models provided evidence of the association of PH on decreased sperm quality and impaired spermatogenesis. The role of PH in male infertility has been under-diagnosed thus far, while the exact molecular pathogenesis related to PH has not been studied in human subjects. This project therefore focuses on the 1) pathogenetic role of PH in male infertility and success in ART in these patients, 2) selection of an optimal andrologic dg. method in such instances, and 3) elucidation of the mol. pathogenesis and epigenetic disturbances due to PH in an animal model.

Celkově se zvyšující podíl neplodných párů je v současné době závažným problémem. Mužský faktor je příčinou v přibližně 60% a tento podíl bude narůstat. Jedním z rizikových faktorů u mužské neplodnosti je i diabetes mellitus (DM), který se projevuje jako persistentní hyperglykémie u obou svých typů. Nárůst četnosti DM a snižující věk diagnózy se negativně kombinuje se zvyšujícím se věkem reprodukce. Epidemiologické studie prokazují asociaci persistentní hyperglykémie se sníženou kvalitou spermií a zvířecí modely přinesly první data ohledně jejího dopadu na spermatogenezi. Dosud byl dopad DM při vyhodnocování mužské infertility opomíjen a plný rozsah molekulárně patogenetických změn u DM na lidskou spermatogenezi nebyl probádaný. Tento projekt je proto zaměřen na: 1) zhodnocení vlivu persistentní hyperglykémie u idiopatické mužské neplodnosti a při úspěšnosti asistované reprodukce (ART) u DM, 2) výběr vhodné andrologické metody při ART u DM, a 3) objasnění epigenetických a molekulárních změn při spermatogenezi indukovaných persistentní hyperglykémií na zvířecím modelu

• MeSH
• andrologie MeSH
• asistovaná reprodukce MeSH
• diabetes mellitus 2. typu MeSH
• fragmentace DNA MeSH
• genomika MeSH
• komplikace diabetu MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• mužská infertilita diagnóza   genetika   MeSH
• myši MeSH
• spermatogeneze genetika   MeSH
• spermie MeSH
• vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH
• Check Tag
• myši MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• genetika, lékařská genetika
• reprodukční lékařství
• diabetologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

• MeSH
• cystická fibróza terapie   MeSH
• hypofosfatázie diagnóza   terapie   MeSH
• vzácné nemoci MeSH
• Publikační typ
• sborníky MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• pediatrie

The main aim of the project is detection of DNA instability resulting in chromosomal aberrations of somatic cells, gametes, embryos, disturbances of preimplantation and embryonal development associated with dysfertility. Utilised methods will detect submicroscopic chromosomal aberrations, thereby assessing the degree of genotoxicity, effects of oncological therapy, nonindividualised FSH variant-based hormonal therapy in IVF, risks of gamete / embryo / gonad cryopreservation in patients with ovarian / testicular carcinomas and in children with hematological malignancies or solid tumors. Using polarization microscopy we will study secondary effects of instability on the vacuolization of the sperm head, impairment of oocyte membranes or mitotic spindle, which leads to chromosomal aneuploidies. Single-cell arrayCGH will detect deletions, duplications and aneuploidies, thereby assuring efficacious preimplantation diagnostics at the level of all chromosomes.

Předmětem projektu je zdokonalení detekce instability DNA, vedoucí k chromozomálním aberacím somatických buněk, gamet a embryí po úspěšné onkologické léčbě, jejíž důsledkem je narušení preimplantačního a embryonálního vývoje a dysfertilita. Použité metody umožní detekci submikroskopichých chromozomálních aberací a tím zjištění stupně genotoxicity onkologické léčby, rizik hormonální terapie nerespektující genotyp hormonálních receptorů a rizika kryoprezervace gamet, embryí a gonád u pacientů s karcinomem ovaria, testes, dětí a dospívajících s hematologickými malignitami či solidními nádory. Polarizační mikroskopií budou studovány sekundární účinky instability na vakuolizaci hlaviček spermií, poškození oocytárních membrán a dělícího vřeténka, které jsou asociovány s rizikem chromosomálních aneuploidií u embrya. ArrayCGH umožní zachytit submikroskopické delece, duplikace a aneuploidie, i na úrovni jedné embryonální buňky či gamety, a tak zdokonalit preimplantační diagnostiku všech chromozomů.

• MeSH
• androgenní receptory MeSH
• chromozomální aberace MeSH
• gonadální dysgeneze MeSH
• infertilita MeSH
• kryoprezervace MeSH
• kvantitativní polymerázová řetězová reakce MeSH
• lékařská onkologie MeSH
• multiplexová polymerázová řetězová reakce MeSH
• polymorfismus genetický MeSH
• poškození DNA MeSH
• preimplantační diagnóza MeSH
• protaminy MeSH
• receptory FSH MeSH
• receptory LH MeSH
• srovnávací genomová hybridizace MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• molekulární biologie, molekulární medicína
• gynekologie a porodnictví
• reprodukční lékařství
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR