Sborník prací přednesených na sympoziu, které se zaměřilo na léčbu hematologických nádorů. Určeno odborné veřejnosti.

• Keywords
• zanubrutinib,
• MeSH
• Receptors, Chimeric Antigen MeSH
• Hematologic Neoplasms MeSH
• Protein Kinase Inhibitors MeSH
• Leukemia, Lymphoid MeSH
• Lymphoma, Mantle-Cell MeSH
• Multiple Myeloma MeSH
• Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase MeSH
• Antineoplastic Agents MeSH
• Publication type
• Congress MeSH
• Collected Work MeSH
• News MeSH

• Conspectus
• Patologie. Klinická medicína
• NML Fields
• hematologie a transfuzní lékařství
• onkologie

• MeSH
• Diet Therapy MeSH
• Nutritional Physiological Phenomena MeSH
• Pyruvate Kinase deficiency   MeSH
• Thalassemia diet therapy   MeSH
• Pyruvate Metabolism, Inborn Errors diet therapy   MeSH
• Publication type
• Practice Guideline MeSH

• Conspectus
• Hygiena. Lidské zdraví
• NML Fields
• nutriční terapie, dietoterapie a výživa
• hematologie a transfuzní lékařství

Brožura obsahuje práce přednesené na kongresu, který se zaměřil na léčbu střevních zánětů. Určeno odborné veřejnosti.

• MeSH
• Biosimilar Pharmaceuticals MeSH
• Janus Kinase Inhibitors MeSH
• Janus Kinases MeSH
• Lymphocytes MeSH
• Intestinal Diseases MeSH
• Publication type
• Congress MeSH
• News MeSH

• Conspectus
• Patologie. Klinická medicína
• NML Fields
• gastroenterologie
• NML Publication type
• brožury

Chronická myeloidní leukémie (CML) je nádorové onemocnění charakterizované přítomností fúzního genu BCR-ABL1 a úspěšně léčena tyrozin kinázovými inhibitory (TKI). Selhání léčby může být zapříčiněno jednak faktory na straně pacienta (např. farmakokinetika), a jednak vlastnostmi nádorové buňky. Zde jsou hlavními příčinami mutace v kinázové doméně BCR-ABL1, způsobující rezistenci k TKI, nebo jiné mutace v genech mimo BCR-ABL1. Mutace v BCR-ABL1 genu i mimo BCR-ABL1 detekované v době diagnózy často mizí po zahájení TKI terapie a jejich klinický význam je proto nejasný. Příčinou může být fakt, že nevznikají v leukemických kmenových buňkách ale až ve vyzrálejších progenitorech, které jsou následkem TKI eliminované. Zatímco mutace v leukemických kmenových buňkách rezistentních na terapii mohou přetrvávat. Objasnění může přinést analýza mutací BCR-ABL1 a jiných genů v hierarchicky roztříděných populacích progenitorů a kmenových buněk v době diagnózy a na začátku terapie. Předpokládané výsledky objasní, zda mutace v kmenových buňkách mají větší předpoklad přežít TKI léčbu a vést k selhání.; Chronic myeloid leukemia (CML) is malignant disease characterised by a presence of BCR-ABL1 fusion gene and successfully treated by tyrosine kinase inhibitors (TKI). Treatment failure can be caused by factors on the side of patient, e.g. pharmacokinetics, or by the cancer cell characteristics. Here the main reason are mutations in the BCR-ABL1 kinase domain, leading to TKI resistance, or other mutations in non-BCR-ABL1 genes. They can be detected at diagnosis, but often disappear after the start of TKI therapy, therefore their clinical significance is unclear. The reason may be the fact that they originate in more mature progenitors which are then eliminated by TKIs, while mutations originating in therapy resistant stem cells persist. This hypothesis may be confirmed by the analysis of BCR-ABL1 and non-BCR-ABL1 mutations in hierarchically sorted progenitor and stem-cell enriched populations at diagnosis and early follow-up. The expected results may explain if mutations in stem cells have higher probability to survive the TKI treatment and may lead to treatment failure or relapse.

• MeSH
• Fusion Proteins, bcr-abl genetics   MeSH
• Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive genetics   MeSH
• Genetic Techniques MeSH
• Tyrosine Kinase Inhibitors MeSH
• Stem Cells pathology   MeSH
• Humans MeSH
• Mutation genetics   MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH

• Conspectus
• Patologie. Klinická medicína
• NML Fields
• genetika, lékařská genetika
• onkologie
• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Signalizace B-buněčného receptoru (BCR) se podílí na funkci, proliferaci a přežívání B lymfocytů. Aberantní signalizace BCR, která je typická pro různé B-buněčné malignity, je považována za racionální a poměrně efektivní cíl nízkomolekulárních sloučenin, které již prokázaly svou terapeutickou účinnost v klinických experimentech. Na druhou stranu však jejich použití omezují některé nežádoucí účinky, což nadále stimuluje k vývoji dalších inhibitorů BCR signalosomu. Tento projekt je zaměřen na vývoj nových inhibitorů kinas právě v rámci BCR signalosomu, a to konkrétně na BTK (Bruttonova tyrosinová kinasa), SYK (slezinová tyrosinová kinasa) a PI3K (fosfatidylinositol 3-kinasy). Nedávno se nám podařilo navrhnout a připravit několik imidazo[4,5-b]pyridinů a imidazo[4,5-c]pyridinů, které jako inhibitory kinas nebyly dosud využívány. V rámci tohoto projektu hodláme optimalizovat tyto sloučeniny a objasňovat vztahy mezi strukturou a aktivitou v biochemických a buněčných experimentech.Terapeutická účinnost aktivních derivátů bude případně ověřena v myším modelu vhodného B lymfomu.; The B-cell receptor (BCR) signalling pathway is tightly connected with the function, proliferation and survival of B cells. Aberrant BCR signalling, typical for various B cell malignancies, has been successfully targeted by small molecules kinase inhibitors that have shown an encouraging effect in clinical settings. On the other hand, adverse effects limiting the clinical use of these agents stimulate further discovery and development of drug against the BCR signalosome. This project is focused on development of novel kinase inhibitors of the BCR signalosome members: BTK (Brutton tyrosine kinase), SYK (spleen tyrosine kinase) and PI3K (phosphatidylinositol 3-kinases). We have already designed and prepared several imidazo[4,5-b]pyridines and imidazo[4,5-c]pyridines, exploited only rarely as kinase inhibitors. Within this project, the compounds will be further optimized and studied to clarify their structure-activity relationships in biochemical and cellular assays. Therapeutic efficacy of selected lead will be determined in a suitable mouse model of B-cell lymphoma.

• MeSH
• Lymphoma, B-Cell drug therapy   MeSH
• Phosphoinositide-3 Kinase Inhibitors therapeutic use   MeSH
• Tyrosine Kinase Inhibitors antagonists & inhibitors   MeSH
• Syk Kinase antagonists & inhibitors   MeSH
• Humans MeSH
• Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase antagonists & inhibitors   MeSH
• Antineoplastic Agents therapeutic use   MeSH
• Signal Transduction MeSH
• Drug Development MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH
• Publication type
• Evaluation Study MeSH

• Conspectus
• Patologie. Klinická medicína
• NML Fields
• onkologie
• farmacie a farmakologie
• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Bilirubin je hlavním produktem katabolické dráhy hemu a jeho sérové koncentrace jsou v negativním vztahu k riziku chorob způsobených oxidačním stresem, jako jsou kardiovaskulární, nádorová, autoimunitní a neurodegenerativní nemoci. Příznivý účinek mírně zvýšených hladin bilirubinu se projevuje již s každým mikromolárním zvýšením jeho koncentrace v krevním séru. Hlavní enzymy katabolické dráhy hemu, hemoxygenáza (HMOX) a bilirubin UDP-glukuronosyltransferáza (UGT1A1), jsou ovlivnitelné mnoha xenobiotiky. Hlavním cílem tohoto výzkumného projektu je modulace obou enzymů (nejlépe indukcí HMOX1 a současnou mírnou inhibicí UGT1A) nutraceutiky s cílem mírně zvýšit systémovou koncentraci bilirubinu. Z publikovaných dat vyplývá, že flavonolignany obsažené v silymarinovém komplexu by mohly splňovat tyto předpoklady. V tomto projektu zhodnotíme možnou schopnost čistých jednotlivých látek silymarinového komplexu modulovat tyto enzymy a ovlivnit tak systémové koncentrace bilirubinu.; Bilirubin is the major product of the heme catabolic pathway and its serum concentrations are in negative relationship with the risk of oxidative stress-mediated disorders, such as cardiovascular, cancer, autoimmune and neurodegenerative diseases. The beneficial effects of mildly elevated serum bilirubin levels are detectable with even each micromolar increase of its serum concentrations. The major enzymes in the heme catabolic pathway, heme oxygenase (HMOX) and bilirubin UDP-glucuronosyl transferase (UGT1A1), are modifiable by a number of xenobiotics. Thus, the major aim of the current research project is to nutritionally modulate both enzymes (at the best by HMOX1 induction and simultaneous partial UGT1A1 inhibition) to mildly increase systemic bilirubin concentrations. Based on the published data, flavonolignans from the silymarin complex might fulfill these prerequisites. We will evaluate whether individual pure components of silymarin complex are able to modulate the enzymes involved in bilirubin metabolism to affect systemic concentrations of bilirubin.

• MeSH
• Bilirubin MeSH
• Flavonolignans therapeutic use   MeSH
• Glucuronosyltransferase MeSH
• Heme Oxygenase-1 MeSH
• Hyperbilirubinemia chemically induced   MeSH
• Humans MeSH
• Oxidative Stress MeSH
• Dietary Supplements MeSH
• Primary Prevention MeSH
• Plant Preparations MeSH
• Silymarin therapeutic use   MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH

• Conspectus
• Patologie. Klinická medicína
• NML Fields
• preventivní medicína
• vnitřní lékařství
• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Použití inhibitorů signalizace přes B-buněčný receptor (BCR) má slibné terapeutické výsledky u B-buněčných malignit, ale nejsou dobře známy mechanismy jejich působení a molekulární dráhy důležité pro vznik rezistence a volbu vhodné kombinační léčby. V projektu navrhujeme studovat expresi miRNA a protein-kódujících genů po aplikaci BCR-inhibitorů (ibrutinib a idelalisib) v maligních buňkách pacientů s chronickou lymfatickou leukémií (CLL) s využitím technologie masivního paralelního sekvenování (Illumina). Cílem projektu je i) popsání molekulárních drah miRNA-mRNA, které jsou ovlivněny BCR-inhibicí, ii) nalezení miRNA, které mohou být prognostickými a prediktivními biomarkery a iii) definovat na základě analýzy molekulárních drah potenciální nové terapeutické přístupy, které napodobují efekt BCR-inhibitorů a/nebo s nimi mohou být kombinovány. V předběžných analýzách jsme identifikovali mRNA/miRNA ovlivněné BCR-inhibicí a popsali, že BCR-asociované miRNA mohou být využity jako biomarkery, což bude dále testováno na velkých souborech pacientů s CLL a folikulárním lymfomem.; The clinical use of BCR-inhibitors in B cell malignancies has promising clinical effects; however, better understanding is needed to design combinatorial treatments, and to understand their mechanisms of action and molecular pathways of resistance. In this project we propose to study the expression of miRNAs and protein-coding genes after therapeutic targeting of BCR (ibrutinib and idelalisib) in malignant B cells of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) using massive parallel sequencing technology (Illumina). The aims are to i) describe the molecular pathways of miRNAs-mRNA affected by BCR inhibition, ii) describe miRNAs that can be used a prognostic and predictive biomarkers, and iii) based on the pathway analysis define potential novel therapeutic approaches that mimic BCR-inhibitors or could be used in combinational therapy. Our preliminary data identified mRNA/miRNAs that are affected by BCR inhibition, and we have shown that BCR-associated miRNAs can be used as biomarkers, which will be further validated on large cohorts of CLL and follicular lymphoma patients.

• MeSH
• Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell genetics   therapy   MeSH
• Gene Expression MeSH
• Lymphoma, Follicular genetics   therapy   MeSH
• Protein Kinase Inhibitors therapeutic use   MeSH
• Humans MeSH
• MicroRNAs MeSH
• Biomarkers, Tumor MeSH
• Prognosis MeSH
• Proto-Oncogene Proteins c-bcr genetics   MeSH
• Signal Transduction genetics   MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH

• Conspectus
• Patologie. Klinická medicína
• NML Fields
• onkologie
• genetika, lékařská genetika
• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Fúzní gen BCR-ABL1 je charakteristickým znakem chronické myeloidní leukémie (CML) a je přítomen i u podskupiny akutních lymfoblastických leukémií (ALL). Naše předchozí studie a předběžné výsledky ukazují, že některé případy diagnostikované jako ALL mohou být ve skutečnosti CML v lymfoidní blastické krizi. V předkládaném projektu chceme objasnit pozadí BCR-ABL1-pozitivních dětských leukémií na buněčné a molekulární úrovni se zvláštím zaměřením na odlišnosti mezi případy “typické ALL” a “možné CML”. K tomu využijeme genomické (SNP array, MLPA, celoexomové sekvenování), transkriptomické (expresní profilování, celogenomové transkriptomové sekvenování) a cytometrické (“Mass Cytometry”) přístupy. Monitorování léčby různými metodami včetně kvantifikace genomické fúze mezi geny BCR a ABL1 navíc umožní stanovit úlohu sledování zbytkové nemoci u této podskupiny ALL a optimální techniku. Tyto výsledky mohou mít důležitý dopad na volbu optimálního terapeutického přístupu, monitorování a na léčebné výsledky těchto leukémií.; BCR-ABL1 fusion is a hallmark of chronic myeloid leukaemia (CML) and is present also in a subset of acute lymphoblastic leukaemia (ALL). Our previous studies and preliminary data suggest, that some cases diagnosed as ALL might be in fact CML in lymphoid blast crisis. In the proposed project we aim to disclose background of BCR-ABL1-positive childhood leukaemia at molecular and biological level, with a specific interest in differences between “typical ALL” and “possible CML” cases. For this purpose we will use genomic (SNP array, MLPA, whole exome sequencing), transcriptomic (expression profiling, RNAseq) and cytometric (Mass Cytometry) approaches. Moreover, employing monitoring of the treatment using various approaches including quantification of genomic fusion of BCR and ABL1 genes will help to establish the role of residual disease monitoring in this ALL subset and the optimal technique. The results could have an important implications for optimal treatment strategy, monitoring and for outcome of these leukaemias.

• MeSH
• Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma diagnosis   genetics   MeSH
• Fusion Proteins, bcr-abl analysis   genetics   adverse effects   MeSH
• Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive diagnosis   genetics   MeSH
• Child MeSH
• Humans MeSH
• Prognosis MeSH
• Flow Cytometry methods   MeSH
• Neoplasm, Residual MeSH
• Whole Genome Sequencing methods   MeSH
• Gene Expression Profiling methods   MeSH
• Check Tag
• Child MeSH
• Humans MeSH

• Conspectus
• Patologie. Klinická medicína
• NML Fields
• pediatrie
• onkologie
• hematologie a transfuzní lékařství
• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Dědičná deficience ATP syntázy, klíčového enzymu buněčné energetiky, patří mezi nejzávažnější metabolická onemocnění. Její nejčastější příčinou jsou mutace v genu asemblačního faktoru TMEM70. Možnosti terapeutického ovlivnění mitochondriálních onemocnění jsou v současnosti velmi omezené, kausální léčba zcela chybí. TMEM70 defekty jsou vhodnými kandidáty pro hledání nových terapií, neboť TMEM70 není absolutně nezbytný pro biogenezi ATP syntázy a lze očekávat, že k plnému obnovení ATP produkce dojde již po částečném zvýšení množství nově tvořeného enzymu. Cílem projektu je (i) identifikovat farmakologické aktivátory ATP syntázy na modelu buněk s delecí TMEM70 genu a následně validovat kandidátní látky na unikátním souboru linií fibroblastů od pacientů s TMEM70 mutací pro ověření jejich možné terapeutické využitelnosti, dále (ii) testovat možnost genetické komplementace defektu ATP syntázy u potkanů s knockoutem TMEM70 genu pomocí transgenní overexprese TMEM70 pod nepřirozeným promotorem. Zaměříme se na studium odpovědi pomocí komplexní fenotypizace od enzymu po celý organismus.; Inborn deficiency of ATP synthase, the key enzyme of cellular energy provision, belongs to the most severe metabolic diseases. The prevailing cause of this disease are mutation in the gene for specific assembly factor TMEM70. Present therapy for mitochondrial diseases is rather limited and causal treatment is missing. However, TMEM70 defects represent promising target for establishing of new therapy as it is not absolutely essential for ATP synthase biogenesis and sufficient recovery of ATP production can be expected even after partial increase of ATP synthase content. Our aim is to (i) identify pharmacological activators of ATP synthesis on a model of TMEM70 knockout cells and subsequently test candidate compounds on our unique collection of patients’ fibroblasts cell lines harbouring mutations in TMEM70 as a proof of principle for their utility. (ii) We will test the possibility to complement TMEM70 knockout in rats by transgenic overexpression of TMEM70 and perform complex phenotyping study of enzyme to organismal responses to the TMEM70 expression under non-natural promotor.

• MeSH
• Rats MeSH
• Humans MeSH
• Mitochondrial Diseases drug therapy   genetics   MeSH
• Mitochondrial Proton-Translocating ATPases genetics   deficiency   MeSH
• Disease Models, Animal MeSH
• Mutation genetics   MeSH
• Rare Diseases genetics   therapy   MeSH
• Animals MeSH
• Check Tag
• Rats MeSH
• Humans MeSH
• Animals MeSH

• Conspectus
• Patologie. Klinická medicína
• NML Fields
• genetika, lékařská genetika
• farmacie a farmakologie
• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Projekt je zaměřen na detailní analýzu aktivity RTK a navazujících signálních drah u vysoce rizikových refrakterních solidních nádorů dětského věku. Do studie budou zařazeny jednotlivé i párové vzorky nádorové tkáně odebírané pacientům. Nativní nebo zamražená tkáň bude využita pro proteinové arrays a odpovídající fixovaná tkáň zalitá v parafínových blocích bude určena pro imunodetekce. Experimentální přístupy zahrnují fosforylační proteinové arrays pro získání profilu aktivace jednotlivých RTK a navazujících signálních drah v nádorové tkáni; pro ověření aktivity kandidátních kináz pak budou využity PCR a imunodetekční metody. Získané výsledky budou především znamenat zcela nové poznatky týkající se změn v aktivitě RTK a navazujících signálních drah, které mohou být spojeny s průběhem onemocnění a mohou být důležité jako možné cíle pro léčbu nízkomolekulárními inhibitory.; This project is aimed at a detailed analysis of activity of the RTK and the downstream signaling pathways in high-risk refractory pediatric solid tumors. Individual or paired samples of tumor tissue taken from the individual patients should be included in this study. The native or fresh-frozen tumor samples should be used for phospho-protein arrays and formalin-fixed paraffin-embedded tumor samples for immunodetection analyses. The experimental approaches include the phosphorylation protein arrays to determine patterns of RTK and downstream kinase activity, the PCR and immunodetection methods to verify results obtained using protein arrays and to evaluate the expression profiles of the candidate kinases. The obtained data should bring especially completely new information concerning the changes in RTK and downstream signaling activity patterns associated with the course of disease in these patients that may be important as possible targets for new small-molecule inhibitors.

• MeSH
• Child MeSH
• Phosphorylation MeSH
• Immunologic Techniques MeSH
• Humans MeSH
• Biomarkers, Tumor MeSH
• Neoplasms therapy   MeSH
• Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction MeSH
• Risk Factors MeSH
• Signal Transduction MeSH
• Receptor Protein-Tyrosine Kinases MeSH
• Check Tag
• Child MeSH
• Humans MeSH

• Conspectus
• Pediatrie
• NML Fields
• onkologie
• pediatrie
• biochemie
• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR