BACKGROUND: Genetic factors are involved in the pathogenesis of familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and constitute a link to its association with frontotemporal dementia (FTD). Gene-targeted therapies for some forms of ALS (C9orf72, SOD1) have recently gained momentum. Genetic architecture in Czech ALS patients has not been comprehensively assessed so far. OBJECTIVE: We aimed to deliver pilot data on the genetic landscape of ALS in our country. METHODS: A cohort of patients with ALS (n = 88), recruited from two Czech Neuromuscular Centers, was assessed for hexanucleotide repeat expansion (HRE) in C9orf72 and also for genetic variations in other 36 ALS-linked genes via next-generation sequencing (NGS). Nine patients (10.1%) had a familial ALS. Further, we analyzed two subgroups of sporadic patients - with concomitant FTD (n = 7) and with young-onset of the disease (n = 22). RESULTS: We detected the pathogenic HRE in C9orf72 in 12 patients (13.5%) and three other pathogenic variants in FUS, TARDBP and TBK1, each in one patient. Additional 7 novel and 9 rare known variants with uncertain causal significance have been detected in 15 patients. Three sporadic patients with FTD (42.9%) were harbouring a pathogenic variant (all HRE in C9orf72). Surprisingly, none of the young-onset sporadic patients harboured a pathogenic variant and we detected no pathogenic SOD1 variant in our cohort. CONCLUSION: Our findings resemble those from other European populations, with the highest prevalence of HRE in the C9orf72 gene. Further, our findings suggest a possibility of a missing genetic variability among young-onset patients.
- MeSH
- amyotrofická laterální skleróza * genetika MeSH
- DNA vazebné proteiny genetika MeSH
- dospělí MeSH
- expanze repetic DNA * MeSH
- frontotemporální demence * genetika MeSH
- genetická predispozice k nemoci MeSH
- kohortové studie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- protein C9orf72 * genetika MeSH
- protein FUS vázající RNA genetika MeSH
- protein-serin-threoninkinasy genetika MeSH
- senioři MeSH
- věk při počátku nemoci MeSH
- vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
Misdiagnosis is frequent in early motor neuron disease (MND), typically compressive radiculopathy, or in patients with restricted MND phenotype. In this retrospective, single tertiary centre study, we measured levels of neurofilament light (NfL) and phosphorylated neurofilament heavy (p-NfH) chain in cerebrospinal fluid (CSF) and of p-NfH in serum with commercially available ELISA kits and assessed their respective diagnostic performance as a marker of MND. The entire study population (n = 164) comprised 71 MND patients, 30 patients with compressive myelo- or radiculopathy, and 63 disease controls (DC). Among MND patients, we specified subgroups with only lower motoneuron involvement (MND-LMN, n = 15) and with confounding nerve roots or spinal cord compression (MND-C, n = 18), representing clinical diagnostic pitfalls. MND-LMN displayed significantly lower CSF NfL (p = 0.003) and p-NFH (p = 0.017), but not serum p-NfH (p = 0.347) levels compared to other MND patients (n = 56). The discriminative ability (area under the curve-AUC) of both CSF Nfs towards all MND patients was comparable to each other but significantly higher than that of p-NfH in serum (ps < 0.001). AUC of both CSF Nfs between MND-LMN and DC and also between MND-C and myelo-/radiculopathies were reduced, as compared to AUC between other MND and DC or myelo-/radiculopathies, respectively. Our results suggest that both Nfs in CSF represent a reliable diagnostic marker in a general MND population, fulfilling Awaji criteria. As for diagnostic pitfalls, and also for p-NfH in serum, their discriminative ability and, therefore, clinical utility appears to be limited.
Amyotrofická laterální skleróza (ALS) je progresivní neurodegenerativní onemocnění motorických neuronů. Ačkoliv se během posledních několika let podařilo definovat genetické pozadí nejen familiárních, ale i některých sporadických forem, patofyziologie onemocnění není stále objasněna a není znám žádný účinný terapeutický postup. Na základě výsledků preklinických modelů prokazujících zpomalený zánik motoneuronů díky podpůrné funkci kmenových buněk je v posledních letech zvažována buněčná terapie jako potenciální terapeutická volba. V několika translačních klinických studiích byly testovány různé typy kmenových buněk, stejně jako rozličné aplikační přístupy. Studie se primárně zaměřily na bezpečnost aplikace a druhotně hodnotily vliv kmenových buněk na průběh choroby. Zatímco se buněčná terapie ukázala jako bezpečná, žádná klinická studie dosud neprokázala její pozitivní vliv na průběh choroby. Článek předkládá komentovaný přehled recentních klinických studií s využitím mezenchymálních či neurálních kmenových buněk u pacientů s ALS. Z výsledků studií vyplývá, že pro zhodnocení léčebného efektu kmenových buněk v budoucnu bude zapotřebí jednak standardizovat aplikační postupy a určit nejvhodnějších typ buněk, jednak definovat a validovat spolehlivější biomarkery progrese choroby.
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive neurodegenerative disease of motor neurons. While the genetics behind familial as well as sporadic ALS are being increasingly uncovered, pathophysiology remains incompletely understood and there are no effective treatment options. However, as preclinical results provided some rationale for the use of stem cells as support cells for the dying motor neurons, stem cells are being considered as a potential treatment strategy. Based on the preclinical models, translational human trials have been carried out using various types of stem cells, as well as a range of cell delivery methods. To date, no trial has demonstrated a clear therapeutic benefit. Here, we provide a critical review of current clinical trials using either mesenchymal or neural stem cells to treat ALS patients. In order to provide robust assessment of the efficacy of stem cells, it will be essential to standardize administration protocols, identify the most suitable cell type as well as to validate more reliable biomarkers of disease progression in longitudinal clinical studies.
- Klíčová slova
- neurální progenitorové buňky, granulocytární kolonie stimulující faktor,
- MeSH
- amyotrofická laterální skleróza * terapie MeSH
- buněčná a tkáňová terapie * metody MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- lidé MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- transplantace mezenchymálních kmenových buněk * metody MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- chronická nemoc MeSH
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- Duchennova muskulární dystrofie MeSH
- dýchací svaly patofyziologie MeSH
- dyspnoe * etiologie rehabilitace terapie MeSH
- lidé MeSH
- myotonická dystrofie patologie MeSH
- neinvazivní ventilace metody MeSH
- onemocnění motorického neuronu * diagnóza patologie terapie MeSH
- progrese nemoci MeSH
- respirační insuficience diagnóza MeSH
- spinální svalové atrofie v dětství genetika klasifikace patologie MeSH
- svalové atrofie * klasifikace patologie MeSH
- syndromy spánkové apnoe diagnóza prevence a kontrola MeSH
- tracheostomie MeSH
- vitální kapacita MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
Poznatky o amyotrofické laterální skleróze posledních dvou desetiletí na molekulárně-genetické a celulární úrovni změnily „mapu“ neurodegenerativních onemocnění. Model proteinopatie TDP-43, progredující napříč CNS podél předdefinované trajektorie umožňuje vysvětlit současný výskyt zdánlivě nesouvisejících symptomů. Hexanukleotidová expanze genu C9ORF72 je modelový případ pro variabilní manifestaci jedné genetické mutace do různých fenotypů, konkrétně FTD, ALS nebo kombinace obou jednotek u jednoho pacienta současně, tak jako s nižší frekvencí řada dalších mutací. Obě dříve samostatné jednotky jsou tak nově chápány jako součást klinicko-patologického spektra. Praktickým výstupem je podrobnější charakterizace jednotlivých subtypů choroby s odlišnou prognózou. Jednoduché diagnostické a prognostické nástroje by mohly brzy umožnit s touto novou koncepcí pracovat v klinické praxi.
New insights into the molecular genetics and cellular pathophysiology of the amyotrophic lateral sclerosis changed the landscape of neurodegenerative diseases during the last two decades. The model of TDP-43 proteinopathy disseminating through the CNS along predetermined pathways brought an plausible explanation for seemingly unrelated symptoms. Hexanucleotid expansion of the gene C9ORF72, among other mutations, is an outstanding example of various manifestations of one genotype into different phenotypes, namingly FTD, ALS or combination of both disorders in one patient. Both former entities are now considered a part of a clinico-pathological spectrum of syndromes. This allows a preciser definition of the different subtypes of ALS with different prognosis. User-friendly tools for diagnostics and prognostication have been developed and could soon find its way to daily clinical routine.
- Klíčová slova
- ALS plus syndromy,
- MeSH
- amyotrofická laterální skleróza * diagnóza etiologie terapie MeSH
- diagnostické techniky molekulární metody trendy využití MeSH
- frontotemporální demence * diagnóza etiologie terapie MeSH
- kognitivní poruchy diagnóza etiologie terapie MeSH
- lidé MeSH
- neurodegenerativní nemoci diagnóza etiologie terapie MeSH
- prognóza MeSH
- proteinopatie TDP-43 * diagnóza genetika terapie MeSH
- statistika jako téma MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
