Constitutive androstane receptor (CAR) and pregnane X receptor (PXR) are closely related nuclear receptors with overlapping regulatory functions in xenobiotic clearance but distinct roles in endobiotic metabolism. Car activation has been demonstrated to ameliorate hypercholesterolemia by regulating cholesterol metabolism and bile acid elimination, whereas PXR activation is associated with hypercholesterolemia and liver steatosis. Here we show a human CAR agonist/PXR antagonist, MI-883, which effectively regulates genes related to xenobiotic metabolism and cholesterol/bile acid homeostasis by leveraging CAR and PXR interactions in gene regulation. Through comprehensive analyses utilizing lipidomics, bile acid metabolomics, and transcriptomics in humanized PXR-CAR-CYP3A4/3A7 mice fed high-fat and high-cholesterol diets, we demonstrate that MI-883 significantly reduces plasma cholesterol levels and enhances fecal bile acid excretion. This work paves the way for the development of ligands targeting multiple xenobiotic nuclear receptors. Such ligands hold the potential for precise modulation of liver metabolism, offering new therapeutic strategies for metabolic disorders.
- MeSH
- cholesterol * metabolismus krev MeSH
- cytochrom P-450 CYP3A metabolismus genetika MeSH
- dieta s vysokým obsahem tuků * škodlivé účinky MeSH
- hypercholesterolemie * farmakoterapie metabolismus MeSH
- hypolipidemika farmakologie terapeutické užití MeSH
- játra metabolismus účinky léků MeSH
- konstitutivní androstanový receptor * MeSH
- lidé MeSH
- metabolismus lipidů účinky léků MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- myši inbrední C57BL MeSH
- myši MeSH
- pregnanový X receptor * metabolismus genetika MeSH
- pyridiny MeSH
- receptory cytoplazmatické a nukleární * metabolismus agonisté genetika MeSH
- regulace genové exprese účinky léků MeSH
- žlučové kyseliny a soli * metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
The constitutive androstane receptor(CAR) activation is connected with mitogenic effects leading to liver hyperplasia and tumorigenesis in rodents. CAR activators, including phenobarbital, are considered rodent non-genotoxic carcinogens. Recently, trans-3,4,5,4´-tetramethoxystilbene(TMS), a potential anticancer drug (DMU-212), have been shown to alleviate N-nitrosodiethylamine/phenobarbital-induced liver carcinogenesis. We studied whether TMS inhibits mouse Car to protect from the PB-induced tumorigenesis. Unexpectedly, we identified TMS as a murine CAR agonist in reporter gene experiments, in mouse hepatocytes, and in C57BL/6 mice in vivo. TMS up-regulated Car target genes Cyp2b10, Cyp2c29 and Cyp2c55 mRNAs, but down-regulated expression of genes involved in gluconeogenesis and lipogenesis. TMS did not change or down-regulate genes involved in liver proliferation or apoptosis such as Mki67, Foxm1, Myc, Mcl1, Pcna, Bcl2, or Mdm2, which were up-regulated by another Car ligand TCPOBOP. TMS did not increase liver weight and had no significant effect on Ki67 and Pcna labeling indices in mouse liver in vivo. In murine hepatic AML12 cells, we confirmed a Car-independent proapoptotic effect of TMS. We conclude that TMS is a Car ligand with limited effects on hepatocyte proliferation, likely due to promoting apoptosis in mouse hepatic cells, while controlling Car target genes involved in xenobiotic and endobiotic metabolism.
- MeSH
- antikarcinogenní látky metabolismus farmakologie MeSH
- apoptóza účinky léků MeSH
- aromatické hydroxylasy genetika metabolismus MeSH
- buňky Hep G2 MeSH
- glukoneogeneze účinky léků genetika MeSH
- hepatocyty účinky léků metabolismus patologie MeSH
- játra účinky léků metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- lipogeneze účinky léků genetika MeSH
- myši inbrední C57BL MeSH
- nádory jater enzymologie genetika patologie prevence a kontrola MeSH
- proliferace buněk účinky léků MeSH
- pyridiny farmakologie MeSH
- receptory cytoplazmatické a nukleární agonisté genetika metabolismus MeSH
- regulace genové exprese enzymů účinky léků MeSH
- rodina 2 cytochromů P450 genetika metabolismus MeSH
- signální transdukce účinky léků MeSH
- simulace molekulového dockingu MeSH
- steroidhydroxylasy genetika metabolismus MeSH
- stilbeny metabolismus farmakologie MeSH
- vazba proteinů MeSH
- vazebná místa MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Stevia rebaudiana Bertoni is a herb known for the high content of natural sweeteners in its leaves. Its main secondary metabolite stevioside is used as non-caloric sweetener. No information, however, is available on whether stevioside or steviol interact with drug-metabolizing enzymes and pose the potential risk of food-drug interactions. Similarly, data are lacking on the interactions of steviol and stevioside with key nuclear receptors controlling the expression of the main drug metabolizing enzymes. We studied the interactions of steviol and stevioside with the pregnane X (PXR), vitamin D (VDR), constitutive androstane (CAR), farnesoid X (FXR), glucocorticoid (GR) and aryl hydrocarbon (AHR) receptors, which control expression of genes of xenobiotic metabolism. In addition, the inhibitory activities of steviol and stevioside towards the major cytochrome P450 enzymes CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2 and CYP2B6 were evaluated in vitro. We found that steviol moderately activated the PXR and AHR, resulting in the induction of their target genes including CYP3A4 and CYP1A2 in primary human hepatocytes. A weak inhibition of CYP3A4 and CYP2C9 with steviol was also found. Our results provide mechanistic data indicating that stevioside and stevia sweeteners may have the potential to induce food-drug interactions, a finding that warrants future prospective clinical investigation.
- MeSH
- cytochrom P-450 CYP1A2 genetika metabolismus MeSH
- diterpeny kauranové metabolismus MeSH
- hepatocyty metabolismus MeSH
- kultivované buňky MeSH
- lidé MeSH
- metabolická inaktivace MeSH
- receptory aromatických uhlovodíků genetika metabolismus MeSH
- rostlinné extrakty metabolismus MeSH
- senioři MeSH
- sladidla metabolismus MeSH
- steroidní receptory genetika metabolismus MeSH
- Stevia chemie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Vyšetření vazby albuminu-kobaltu (The Albumin-Cobalt Binding Test – ACB) je kvantitativní in vitro test k detekci albuminu modifikovaného ischémií (ischemia modified albumin) v lidském séru založený na měření vazebné kapacity albuminu. Jedná se o ukazatel, který je vedle EKG a stanovení srdečních troponinů určený k rychlé stratifikaci nemocných vyšetřovaných pro akutní bolest na hrudi suspektní z koronární etiologie. Jeho význam je spatřován zvláště u skupiny nemocných v nízkém riziku ICHS s bolestí na hrudi se suspektní myokardiální ischémií s negativním nebo nediagnostickým EKG a negativním výsledkem stanovení srdečních troponinů. Právě zde by tento marker mohl posloužit jako pomocný ukazatel k rozhodnutí, zda nemocného propustit domů, nebo ho hospitalizovat a dále podrobně vyšetřovat.
The Albumin Cobalt Binding Test is a quantitative in vitro diagnostic test used on human serum that detects Ischemia- -Modified Albumin by measuring the cobalt binding capacity of albumin in human serum. Ischemia modified albumin is intended for use in conjunction with ECG and cardiac troponin as an aid to short term risk stratification of patients presenting with chest pain suggestive of cardiac origin. Thus, in patients with chest pain or equivalent symptoms suggestive of cardiac origin, with non-diagnostic ECG and normal troponin, a negative IMA can be used as an aid to rule out acute coronary syndrome (ACS) in low risk patients.
Autoři prezentují vzácnou komplikaci zavádění Swan-Ganzova katetru - rupturu a. pulmonalis s masivní hemoptoí. Mortalita této komplikace se dle literárních údajů blíží 100%. Stav se podařilo zvládnout okamžitou embolizací postižené větve a. pulmonalis kovovými spirálami. CARDIO3 2004 03:C01 Copyright © 2007 REKESh Comp
