The tissue distribution and prognostic relevance of subtype-specific proteins (ASCL1, NEUROD1, POU2F3, YAP1) present an evolving area of research in small-cell lung cancer (SCLC). The expression of subtype-specific transcription factors and P53 and RB1 proteins were measured by immunohistochemistry (IHC) in 386 surgically resected SCLC samples. Correlations between subtype-specific proteins and in vitro efficacy of various therapeutic agents were investigated by proteomics and cell viability assays in 26 human SCLC cell lines. Besides SCLC-A (ASCL1-dominant), SCLC-AN (combined ASCL1/NEUROD1), SCLC-N (NEUROD1-dominant), and SCLC-P (POU2F3-dominant), IHC and cluster analyses identified a quadruple-negative SCLC subtype (SCLC-QN). No unique YAP1-subtype was found. The highest overall survival rates were associated with non-neuroendocrine subtypes (SCLC-P and SCLC-QN) and the lowest with neuroendocrine subtypes (SCLC-A, SCLC-N, SCLC-AN). In univariate analyses, high ASCL1 expression was associated with poor prognosis and high POU2F3 expression with good prognosis. Notably, high ASCL1 expression influenced survival outcomes independently of other variables in a multivariate model. High POU2F3 and YAP1 protein abundances correlated with sensitivity and resistance to standard-of-care chemotherapeutics, respectively. Specific correlation patterns were also found between the efficacy of targeted agents and subtype-specific protein abundances. In conclusion, we investigated the clinicopathological relevance of SCLC molecular subtypes in a large cohort of surgically resected specimens. Differential IHC expression of ASCL1, NEUROD1, and POU2F3 defines SCLC subtypes. No YAP1-subtype can be distinguished by IHC. High POU2F3 expression is associated with improved survival in a univariate analysis, whereas elevated ASCL1 expression is an independent negative prognosticator. Proteomic and cell viability assays of human SCLC cell lines revealed distinct vulnerability profiles defined by transcription regulators. © 2022 The Authors. The Journal of Pathology published by John Wiley & Sons Ltd on behalf of The Pathological Society of Great Britain and Ireland.
- MeSH
- lidé MeSH
- malobuněčný karcinom plic * genetika metabolismus chirurgie MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- nádory plic * genetika metabolismus chirurgie MeSH
- prognóza MeSH
- proteomika MeSH
- regulace genové exprese u nádorů MeSH
- transkripční faktory bHLH genetika metabolismus MeSH
- transkripční faktory genetika metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- multicentrická studie MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Klíčová slova
- necitumumab,
- MeSH
- analýza přežití MeSH
- cisplatina aplikace a dávkování MeSH
- dospělí MeSH
- gentamiciny aplikace a dávkování MeSH
- hodnocení rizik MeSH
- invazivní růst nádoru patologie MeSH
- Kaplanův-Meierův odhad MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- maximální tolerovaná dávka MeSH
- monoklonální protilátky aplikace a dávkování MeSH
- nádory plic farmakoterapie mortalita patologie MeSH
- nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie mortalita patologie MeSH
- přežití bez známek nemoci MeSH
- proporcionální rizikové modely MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie * terapeutické užití MeSH
- rozvrh dávkování léků MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- sexuální faktory MeSH
- spinocelulární karcinom farmakoterapie mortalita patologie MeSH
- staging nádorů MeSH
- věkové faktory MeSH
- výsledek terapie MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- klinické zkoušky, fáze III MeSH
- multicentrická studie MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- randomizované kontrolované studie MeSH
- srovnávací studie MeSH
- MeSH
- imunoterapie metody MeSH
- lidé MeSH
- nádory plic * farmakoterapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- novinové články MeSH
- rozhovory MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
- MeSH
- amplifikace genu účinky léků MeSH
- erlotinib terapeutické užití MeSH
- gefitinib terapeutické užití MeSH
- geny erbB-1 genetika MeSH
- lidé MeSH
- mutace účinky léků MeSH
- nádorové biomarkery analýza MeSH
- nádory plic MeSH
- nemalobuněčný karcinom plic * etnologie genetika patologie MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
- tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Recent retrospective evidence from several randomized studies has established that advanced colorectal cancer patients with tumors harboring a mutation in the KRAS gene do not derive benefit from the administration of epidermal growth factor receptor-directed monoclonal antibodies, such as cetuximab or panitumumab. This represents a paradigm-changing event and will have substantial impact on current and future anticancer drug development. These results add to the economic and ethical considerations involved in the development of novel targeted therapies and should increase our scrutiny of mechanisms of resistance and predictive biomarkers while in earlier developmental stages. In this article we will review the available clinical data, discuss the potential implications for future drug development in colorectal cancer, and provide a comprehensive overview of the technical aspects of KRAS mutation testing. In particular we aimed at enumerating the available procedures for mutation detection and their main characteristics, as well as comparing them from a clinical feasibility standpoint. While the true specificity and sensitivity of these methods have yet to be fully characterized, a better understanding of the differences between tests will be critical so that clinicians and pathologists can fully integrate this testing into the routine care of patients with colorectal cancer.
- MeSH
- chemorezistence genetika MeSH
- erbB receptory antagonisté a inhibitory MeSH
- kolorektální nádory farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- monoklonální protilátky farmakologie MeSH
- mutace MeSH
- mutační analýza DNA metody MeSH
- protoonkogenní proteiny genetika MeSH
- racionální návrh léčiv MeSH
- ras proteiny genetika MeSH
- senzitivita a specificita MeSH
- výběr pacientů MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
First published xii, 396 stran : ilustrováno ; 26 cm
- MeSH
- časná detekce nádoru MeSH
- diagnostické techniky dýchacího ústrojí MeSH
- nádory plic * diagnóza prevence a kontrola MeSH
- Publikační typ
- učebnice MeSH
- Konspekt
- Patologie. Klinická medicína
- NLK Obory
- pneumologie a ftizeologie
- onkologie
- NLK Publikační typ
- kolektivní monografie
