Encorafenib (LGX818, trade name Braftovi), a novel BRAF inhibitor, has been approved for the treatment of melanoma and colorectal cancer. In the present work, we evaluated encorafenib's possible antagonistic effects on the pharmacokinetic mechanisms of multidrug resistance (MDR), as well as its perpetrator role in drug interactions. Firstly, encorafenib potently inhibited the efflux function of the ABCC1 transporter in drug accumulation assays, while moderate and null interaction levels were recorded for ABCB1 and ABCG2, respectively. In contrast, the mRNA expression levels of all the tested transporters were not altered by encorafenib. In the drug combination studies, we found that daunorubicin and topotecan resistances were synergistically attenuated by the encorafenib-mediated interaction in A431-ABCC1 cells. Notably, further experiments in ex vivo patient-derived explants confirmed the MDR-modulating ability of encorafenib. Advantageously, the overexpression of tested drug efflux transporters failed to hinder the antiproliferative activity of encorafenib. In addition, no significant modulation of the CYP3A4 enzyme's activity by encorafenib was observed. In conclusion, our work indicated that encorafenib can act as an effective chemosensitizer targeting the ABCC1-induced MDR. Our in vitro and ex vivo data might provide valuable information for designing the novel effective scheme applicable in the clinical pharmacotherapy of BRAF-mutated/ABCC1-expressing tumors.

• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Talazoparib (Talzenna) is a novel poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase (PARP) inhibitor that is clinically used for the therapy of breast cancer. Furthermore, the drug has shown antitumor activity against different cancer types, including non-small cell lung cancer (NSCLC). In this work, we investigated the possible inhibitory interactions of talazoparib toward selected ATP-binding cassette (ABC) drug efflux transporters and cytochrome P450 biotransformation enzymes (CYPs) and evaluated its position in multidrug resistance (MDR). In accumulation studies, talazoparib interacted with the ABCC1 and ABCG2 transporters, but there were no significant effects on ABCB1. Furthermore, incubation assays revealed a negligible capacity of the tested drug to inhibit clinically relevant CYPs. In in vitro drug combination experiments, talazoparib synergistically reversed daunorubicin and mitoxantrone resistance in cells with ABCC1 and ABCG2 expression, respectively. Importantly, the position of an effective MDR modulator was further confirmed in drug combinations performed in ex vivo NSCLC patients-derived explants, whereas the possible victim role was refuted in comparative proliferation experiments. In addition, talazoparib had no significant effects on the mRNA-level expressions of MDR-related ABC transporters in the MCF-7 cellular model. In summary, our study presents a comprehensive overview on the pharmacokinetic drug-drug interactions (DDI) profile of talazoparib. Moreover, we introduced talazoparib as an efficient MDR antagonist.

• MeSH
• ABC transportér z rodiny G, člen 2 genetika   MeSH
• ABC transportéry genetika   metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• mnohočetná léková rezistence MeSH
• nádorové proteiny metabolismus   MeSH
• nádory plic * MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   MeSH
• P-glykoproteiny genetika   MeSH
• systém (enzymů) cytochromů P-450 metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Sonidegib (LDE-225) is a Hedgehog pathway inhibitor used for the therapy of basal cell carcinoma. In addition, the drug is a subject of clinical trials for the treatment of other solid tumors including non-small cell lung cancer (NSCLC). In this study, we explored the potential of sonidegib to act as a perpetrator of drug-drug interactions (DDIs) and modulator of transporter- and enzyme-mediated multidrug resistance (MDR). First, we found that transport functions of ABCB1 and ABCG2 were effectively inhibited by sonidegib in accumulation studies. In contrast, the drug did not cause fluctuations in mRNA levels of tested efflux transporters. In drug combination assays, sonidegib synergistically enhanced the cytotoxicity of daunorubicin and mitoxantrone in ABCB1- and ABCG2-overexpressing cells, respectively. Notably, similar phenomena were also observed in explant tumor cultures derived from NSCLC-suffering patients. In addition, the anticancer effects of sonidegib were not hampered by the expression of the ABC transporters associated with MDR. Last, sonidegib had no significant influence on the activity of CYP3A4 isoform in vitro. In summary, our work suggests that sonidegib can be considered a potential perpetrator of clinical DDIs on ABCB1 and ABCG2. After in vivo evaluation, its chemosensitizing properties might be projected into efficient and safe treatment regimen for the clinical management of NSCLC patients with high ABCB1/ABCG2 expression.

• MeSH
• ABC transportér z rodiny G, člen 2 metabolismus   MeSH
• antitumorózní látky * farmakologie   MeSH
• bifenylové sloučeniny MeSH
• chemorezistence MeSH
• cytostatické látky * farmakologie   MeSH
• lidé MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádorové proteiny metabolismus   MeSH
• nádory plic * farmakoterapie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   MeSH
• P-glykoproteiny genetika   MeSH
• proteiny hedgehog metabolismus   MeSH
• pyridiny MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Tepotinib is a novel tyrosine kinase inhibitor recently approved for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC). In this study, we evaluated the tepotinib's potential to perpetrate pharmacokinetic drug interactions and modulate multidrug resistance (MDR). Accumulation studies showed that tepotinib potently inhibits ABCB1 and ABCG2 efflux transporters, which was confirmed by molecular docking. In addition, tepotinib inhibited several recombinant cytochrome P450 (CYP) isoforms with varying potency. In subsequent drug combination experiments, tepotinib synergistically reversed daunorubicin and mitoxantrone resistance in cells with ABCB1 and ABCG2 overexpression, respectively. Remarkably, MDR-modulatory properties were confirmed in ex vivo explants derived from NSCLC patients. Furthermore, we demonstrated that anticancer effect of tepotinib is not influenced by the presence of ABC transporters associated with MDR, although monolayer transport assays designated it as ABCB1 substrate. Finally, tested drug was observed to have negligible effect on the expression of clinically relevant drug efflux transporters and CYP enzymes. In conclusion, our findings provide complex overview on the tepotinib's drug interaction profile and suggest a promising novel therapeutic strategy for future clinical investigations.

• MeSH
• ABC transportéry antagonisté a inhibitory   MeSH
• antitumorózní látky farmakologie   MeSH
• chemorezistence účinky léků   MeSH
• cytostatické látky farmakologie   MeSH
• lékové interakce * MeSH
• lidé MeSH
• mnohočetná léková rezistence účinky léků   MeSH
• nádory plic farmakoterapie   metabolismus   patologie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic farmakoterapie   metabolismus   patologie   MeSH
• piperidiny farmakologie   MeSH
• pyridaziny farmakologie   MeSH
• pyrimidiny farmakologie   MeSH
• techniky in vitro MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Total mesorectal excision quality (TMEq) is a prognostic factor associated with local recurrence in rectal adenocarcinoma. Neoadjuvant chemoradiotherapy (NCRT) reduces the risk of tumor recurrence, but may compromise TMEq. The time between NCRT and surgery (TTS) and how it influences TMEq and tumor control were evaluated. In prospective registry, 236 patients after NCRT and TME were analyzed. NCRT involved radiotherapy with 45 Gy to the pelvis, plus tumor boost dose 5.4 Gy with concurrent 5-fluorouracil infusion. NCRT was followed by TME after 9 weeks on average (median 9.4 ± SD 2.5). TMEq was parametrically analyzed by standard three-grade system. With median follow-up of 47.5 months, 3-year overall survival (OS) was 83.8%, disease-free survival (DFS) was 77.7%, and 6.4% was the rate of local recurrence (LR). TTS was not associated with OS, DFS, or LR. TMEq was found to be associated with LR in univariate analysis, but not in multivariate, where pathological tumor stage and resection margins remained dominant predictors. TMEq was negatively influenced by inferior location of the tumor, longer TTS, higher tumor and nodal stage, presence of tumor perforation, perineural invasion, and close/positive resection margins. Nonetheless, TTS remained a strong predictor of TMEq in multivariate analyses. TTS was proven to be an independent predictor of TMEq. With longer TTS, fewer complete TME with intact mesorectal plane were observed. However, TTS was not associated with survival deterioration or tumor recurrence. These were negatively influenced by other factors interfering with TMEq, especially by pathological tumor stage and resection margins.

• MeSH
• adenokarcinom terapie   MeSH
• adjuvantní chemoradioterapie metody   MeSH
• časové faktory MeSH
• chirurgie trávicího traktu metody   MeSH
• dospělí MeSH
• kombinovaná terapie metody   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lokální recidiva nádoru epidemiologie   MeSH
• nádory rekta terapie   MeSH
• neoadjuvantní terapie metody   MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• resekční okraje * MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• MeSH
• amplifikace genu MeSH
• geny erbB-2 MeSH
• hybridizace in situ * metody   MeSH
• lidé MeSH
• nádory prsu diagnostické zobrazování   genetika   patologie   MeSH
• nádory žaludku diagnostické zobrazování   genetika   patologie   MeSH
• stříbro MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Dieulafoy lézia je vzácna príčina krvácania do tráviaceho traktu z minimálneho defektu erodovanej submukóznej artérie. Najčastejšie býva lokalizovaná v žalúdku u starších polymorbídnych mužov, môže sa však vyskytovať v celom tráviacom trakte, u obidvoch pohlaví a v každom veku. Malo by sa na ňu myslieť, ako na jednu z možných príčin krvácania z neurčeného zdroja. Krvácanie je často masívne, vyžadujúce rýchlu diagnostiku, liečbu a mutidisciplinárny prístup. Kazuistika popisuje prípad pacienta s recidivujúcim hemodynamicky významným krvácaním z jejuna. Poukazuje na kombinovaný diagnostický postup s využitím endoskopie a vazografie. Po neúspešných angiografických a endoskopických pokusoch sa pre hemodynamickú instabilitu pacienta pristúpilo ku chirurgickej resekcii. Definitívna diagnóza Dieulafoy lézie jejuna sa stanovila až histologicky. Voľba diagnostickej a terapeutickej metódy by mala byť individuálna s prihliadnutím na pacientov stav a možnosti daného pracoviska. Chirurgická intervencia zostáva metódou voľby pri hemodynamickej instabilite pacienta alebo po zlyhaní endoskopických a angiografických metód.

Dieulafoy`s lesion is a rare condition characterized by bleeding into gastrointestinal tract from minimaly eroded submucous artery. Mostly is localized in stomach in elderly polymorbid men, but can occure in entire gastrointestinal tract, in both sexes, in every age. It should be thought off as one of possible causes of obscure bleeding. It is often massive, requiring fast diagnostics, treatment and multidisciplinary approach. The case report discusses patient with recurrent hemodynamicaly significant bleeding into jejunum. It pointed to combined diagnostic approach using both endoscopy and angiography. After failing endoscopically and angiografically due to hemodynamic instability, surgical intervention took place. Precise Dieulafoy`s lesion diagnosis has been determined eventually on histologic section. Diagnostic and therapeutic approach should be individual taking patient´s condition and capabilities of department into consideration. Surgical intervention remains golden standard when hemodynamic instability occures or when endoscopy and angiography fail.

• MeSH
• arteriovenózní malformace komplikace   MeSH
• dospělí MeSH
• gastrointestinální krvácení * etiologie   MeSH
• jejunum diagnostické zobrazování   MeSH
• lidé MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• MeSH
• čipová analýza tkání metody   MeSH
• hybridizace in situ * metody   MeSH
• lidé MeSH
• nádorové biomarkery * MeSH
• sloučeniny stříbra MeSH
• stupeň nádoru MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

V současné klinické praxi cílenou terapii žaludečního adenokarcinomu představuje použití anti-HER2 monoklonální protilátky trastuzumabu u nádorů s imunohistochemickým skóre 3+ a zároveň s prokázanou amplifikací genu HER2 in situ hybridizací. Na základě současných poznatků o molekulární biologii adenokarcinomu žaludku, roli nádorového mikroprostředí a jeho cévním zásobení se jako slibné možnosti dalšího vývoje cílené terapie jeví zejména ovlivnění PD-1/PD-L1 a inhibice VEGFR2. Studie efektivity nových postupů cílené terapie, stejně jako zavádění metodik prediktivní diagnostiky, jsou však komplikovány nedostatečnou subtypizací nádorů ve studovaných souborech.

Anti-HER2 monoclonal antibody trastuzumab remains the only targeted therapy of gastric carcinoma based on histopathological predictive diagnostics used in current routine clinical practice. In the Czech Republic only the adenocarcinomas with HER2 immunohistochemical score of 3+, together with HER2 amplification detected with in situ hybridization are indicated for treatment with trastuzumab. There has been recent progress in our understanding of the molecular biology of gastric cancer, the role of its tumor microenvironment and vascular supply points to PD-1/PD-L1 and VEGFR2 as possible future targets of targeted therapy. Unfortunately, the interpretation of the results of pharmacological studies, as well as establishing new algorithms of predictive diagnostics are complicated by insufficient molecular stratification of tumors enrolled in the study groups.

• MeSH
• adenokarcinom klasifikace   MeSH
• antigeny CD274 MeSH
• antigeny CD279 MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• geny erbB-2 MeSH
• imunohistochemie MeSH
• lidé MeSH
• nádory žaludku * diagnóza   farmakoterapie   klasifikace   MeSH
• prediktivní hodnota testů * MeSH
• protinádorové látky imunologicky aktivní MeSH
• receptor 2 pro vaskulární endoteliální růstový faktor antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• trastuzumab terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Cílem retrospektivní části studie bylo a) nalezení optimálního klonu imunohistochemické (IHC) protilátky proti ALK proteinu, který bude mít dostatečnou senzitivitu a specificitu, aby jej bylo možné použít jako screeningové metody při vybírání případů nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) pro následné testování přestavby genu ALK metodou fluorescenční in situ hybridizace (FISH) a b) zjištění diagnostické výtěžnosti „malých“ biopsií, tj. endobronchiálních, transbronchiálních a transtorakálních biopsií a cytobloků pro vyšetření přestavby genu ALK. Takto zjištěná optimální IHC metodika detekce exprese ALK proteinu (klon D5F3, Cell Signaling Technology, Danvers, MA, USA) byla následně ověřena v prospektivním rutinním vyšetřování pacientů s NSCLC. ALK status byl korelován s morfologickým vzhledem tumorů a s vybranými klinickými údaji. V retrospektivní části studie bylo metodami IHC a FISH vyšetřeno 170 případů EGFR-nemutovaných NSCLC. V prospektivní části studie bylo IHC vyšetřeno 557 případů a FISH 76 případů NSCLC. Celkem bylo v retrospektivním souboru nalezeno 8/154 (5,2 %) případů s přestavbou genu ALK, při prospektivním vyšetřování pak 24/557 (4,3 %). Senzitivita a specificita zvolené IHC screeningové metody byly v retrospektivní části 100 % a 99 %, v prospektivní části pak 100 % a 80 %. Diagnostická výtěžnost „malých“ biopsií se v retrospektivní části pohybovala v závislosti na zvolené IHC variantě v rozmezí 74 – 80 %, v prospektivní části pak činila 88 %. U žádného prospektivně vyšetřovaného případu s pozitivní přestavbou genu ALK nebyla detekována mutace EGFR. Vysoká diagnostická výtěžnost vypovídá o možnosti testování ALK stavu i u “malých“ biopsií. Prevalence 5,2 % v retrospektivní části (EGFR nemutovaných případů) a 4,3 % v prospektivní části (bez znalosti EGFR mutace), morfologický vzhled tumorů (solidní a acinární typ, mucinózní či alespoň parciální hlenotvorba (extra- a/nebo intracelulární)), stejně tak jako i nižší průměrný věk a zastoupení pohlaví u pacientů s ALK pozitivními nádory v našem prospektivním souboru (57,5 let vs. 65,2 let, 8 mužů a 16 žen vs. 336 mužů a 197 žen) jsou v souladu s celosvětovými údaji.

The aim of the retrospective part of the study was a) to select an optimal clone of immunohistochemical (IHC) antibody against the ALK protein with specificity and sensitivity high enough to use this antibody as a screening method for selecting non-small cell lung cancer (NSCLC) cases for fluorescence in situ hybridization (FISH) testing of ALK gene rearrangement and b) to determine the diagnostic yield of “small” biopsies i.e. endobronchial, transbronchial and transthoracic biopsies and cytoblocks for ALK gene rearrangement testing. The best IHC method of ALK protein detection (clone D5F3, dilution 1:100, Cell Signaling Technology, Danvers, MA, USA) was then verified in prospective routine testing of patients with NSCLC. ALK status was correlated with tumor morphology and clinical data. In the retrospective part of the study, 170 EGFR-nonmutated cases of NSCLC were IHC and FISH tested. In the prospective part, 557 cases of NSCLC were tested by IHC and 76 by FISH. There were 8/154 (5.2%) cases with ALK gene rearrangement detected in the retrospective part and 24/557(4.3 %) in the prospective part. Sensitivity and specificity of the best IHC method were 100 % and 99 % in the retrospective part and 100 % and 80 % in the prospective part. The diagnostic yield of “small” biopsies was between 74 – 80 % retrospectively, depending on IHC variant, and 88 % prospectively. No case with ALK gene rearrangement detected prospectively had EGFR mutation. A high diagnostic yield confirms that ALK status testing can be used in this type of specimen. A prevalence of 5.2 % in the retrospective part (EGFR-nonmutated cases) and 4.3 % in the prospective part (without known EGFR mutation status), tumor morphology (solid and acinar type, mucinous type or at least partial mucin production (extra- and/or intracellular) as well as lower average age and male/female ratio of patients with ALK positive tumors in the prospective part (57.5 y vs. 65.2 y, 8 men and 16 women vs. 336 men and 197 women) are consistent with global data.

• Klíčová slova
• gen ALK, crizotinib,
• MeSH
• adenokarcinom diagnóza   MeSH
• biopsie MeSH
• hybridizace in situ fluorescenční metody   MeSH
• imunohistochemie MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• interpretace statistických dat MeSH
• lidé MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * diagnóza   MeSH
• prospektivní studie MeSH
• pyrazoly terapeutické užití   MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• translokace genetická MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH