OBJECTIVES: To assess the potential of second-generation proteasome inhibition by carfilzomib and its combination with the human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors (HIV-PIs) lopinavir and nelfinavir in vitro for improved treatment of clear cell renal cell cancer (ccRCC). MATERIALS AND METHODS: Cytotoxicity, reactive oxygen species (ROS) production, and unfolded protein response (UPR) activation of proteasome inhibitors, HIV-PIs, and their combination were assessed in three cell lines and primary cells derived from three ccRCC tumours by MTS assay, flow cytometry, quantitative reverse transcriptase-polymerase chain reaction and western blot, respectively. Proteasome activity was determined by activity based probes. Flow cytometry was used to assess apoptosis by annexin V/propidium iodide assay and ATP-binding cassette sub-family B member 1 (ABCB1) activity by MitoTrackerTM Green FM efflux assay (Thermo Fisher Scientific, MA, USA). RESULTS: Lopinavir and nelfinavir significantly increased the cytotoxic effect of carfilzomib in all cell lines and primary cells. ABCB1 efflux pump inhibition, induction of ROS production, and UPR pre-activation by lopinavir were identified as underlying mechanisms of this strong synergistic effect. Combined treatment led to unresolved protein stress, increased activation of pro-apoptotic UPR pathway, and a significant increase in apoptosis. CONCLUSION: The combination of the proteasome inhibitor carfilzomib and the HIV-PIs lopinavir and nelfinavir has a strong synergistic cytotoxic activity against ccRCCin vitro at therapeutically relevant drug concentrations. This effect is most likely explained by synergistic UPR triggering and ABCB1-modulation caused by HIV-PIs. Our findings suggest that combined treatment of second-generation proteasome inhibitors and HIV-PIs should be investigated in patients with metastatic RCC within a clinical trial.

• MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• chemorezistence MeSH
• inhibitory HIV-proteasy terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteasomu terapeutické užití   MeSH
• karcinom z renálních buněk farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• Lopinavir terapeutické užití   MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádory ledvin farmakoterapie   MeSH
• nelfinavir terapeutické užití   MeSH
• stres endoplazmatického retikula účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Cíl: Naším cílem je prezentovat souhrn poslední verze EAU (Evropské urologické asociace) Guidelines pro screening, diagnostiku a léčbu klinicky lokalizovaného karcinomu prostaty, publikované v roce 2010. Metody: Členové panelu hodnotili nejnovější důkazy publikované v letech 2007–2010. Aktualizovali stávající guidelines a na základě systematického hodnocení literatury (které zahrnovalo průzkum online databáze a přehledů literatury) klasifikovali jednotlivé důkazy na základě úrovní důkazů a stupně doporučení. Výsledky: Kompletní verze guidelines je k dispozici v centrále EAU a na webové stránce www.uroweb.org. Důkazy, které máme v současné době k dispozici, neospravedlňují zahájení plošného screeningu PSA (prostatického specifického antigenu) pro detekci karcinomu prostaty. Diagnostickou metodou volby je systematická biopsie prostaty v lokální anestezii pod ultrazvukovou kontrolou. U mužů s karcinomem prostaty s nízkým rizikem a dlouhou očekávanou délkou života je jednou z možností aktivní sledování. PSADT (doba do zdvojnásobení hladiny PSA) < 3 roky a progrese onemocnění (na základě biopsie prostaty) jsou indikátory pro zahájení aktivní léčby. U mužů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty, u nichž není nezbytná lokální terapie, je adekvátní alternativou k ADT (androgen-deprivační terapii) metoda pozorného vyčkávání (WW). Oba přístupy dosahují srovnatelných onkologických výsledků. Aktivní léčba se obvykle doporučuje u pacientů s lokalizovaným onemocněním a dlouhou očekávanou délkou života. Prospektivní randomizovaná studie prokázala, že radikální prostatektomie (RP) dosahuje lepších výsledků než WW. U pacientů s onemocněním ohraničeným na orgán je léčbou volby nervy šetřící RP, při užití neoadjuvantní androgenní deprivace nebylo prokázáno žádné zlepšení výsledných parametrů. Při radioterapii se doporučuje následující dávkování: alespoň 74 Gy u pacientů s nízkým rizikem a 78 Gy u pacientů se středně vysokým rizikem. U pacientů s lokálně pokročilým onemocněním je léčbou volby tříletý cyklus adjuvantní ADT. Tato modalita dosahuje vynikajících výsledků s ohledem na míru přežití specifickou pro karcinom i celkovou dobu přežití. Sledování po lokální terapii je založeno zejména na základě hladiny PSA. Sledování anamnézy specifické pro onemocnění se zobrazovacím vyšetřením je indikováno pouze v případě, že se objeví symptomy. Závěr: Poznatky v oblasti léčby karcinomu se rychle vyvíjí. Tato EAU Guidelines pro léčbu karcinomu prostaty prezentují souhrn nejnovějších informací a implementují je do klinické praxe.

Objective: Our aim was to present a summary of the 2010 version of the European Association of Urology (EAU) Guidelines on the screening, diagnosis, and treatment of clinically localised cancer of the prostate (PCa). Methods: The working panel performed a literature review of the new data emerging from 2007 to 2010. The guidelines were updated, and level of evidence and grade of recommendation were added to the text based on a systematic review of the literature, which included a search of online databases and bibliographic reviews. Results: A full version is available at the EAU office or Web site (www.uroweb.org). Current evidence is insufficient to warrant widespread population-based screening by prostate-specific antigen (PSA) for PCa. A systematic prostate biopsy under ultrasound guidance and local anaesthesia is the preferred diagnostic method. Active surveillance represents a viable option in men with low-risk PCa and a long life expectancy. PSA doubling time in < 3 yr or a biopsy progression indicates the need for active intervention. In men with locally advanced PCa in whom local therapy is not mandatory, watchful waiting (WW) is a treatment alternative to androgen-deprivation therapy (ADT) with equivalent oncologic efficacy. Active treatment is mostly recommended for patients with localised disease and a long life expectancy with radical prostatectomy (RP) shown to be superior to WW in a prospective randomised trial. Nerve-sparing RP represents the approach of choice in organ-confined disease; neoadjuvant androgen deprivation demonstrates no improvement of outcome variables. Radiation therapy should be performed with at least 74 Gy and 78 Gy in low-risk and intermediate/high-risk PCa, respectively. For locally advanced disease, adjuvant ADT for 3 yr results in superior disease-specific and overall survival rates and represents the treatment of choice. Follow-up after local therapy is largely based on PSA, and a disease-specific history with ima - ging is indicated only when symptoms occur. Conclusions: The knowledge in the field of PCa is rapidly chan - ging. These EAU Guidelines on PCa summarise the most recent findings and put them into clinical practice.

• MeSH
• biopsie metody   využití   MeSH
• brachyterapie metody   využití   MeSH
• diagnostické techniky urologické využití   MeSH
• Evropská unie MeSH
• lidé MeSH
• nádory prostaty diagnóza   prevence a kontrola   terapie   MeSH
• plošný screening metody   využití   MeSH
• prostatektomie metody   využití   MeSH
• radioterapie metody   využití   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• urologické chirurgické výkony u mužů metody   využití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• směrnice pro lékařskou praxi MeSH

Cíle: Naším cílem je prezentovat souhrn EAU (European Association of Urology) Guidelines pro léčbu pokročilého, recidivujícícho karcinomu prostaty rezistentního vůči kastraci (CRPC). Metody: Členové panelu hodnotili nejnovější důkazy publikované v letech 2007–2010. Aktualizovali stávající guidelines a na základě systematického hodnocení literatury (které zahrnovalo průzkum online databáze a přehledů literatury) klasifikovali jednotlivé důkazy na základě úrovní důkazů a stupně doporučení. Výsledky: Standardní léčba metastazujícího karcinomu prostaty spočívá v současné době v aplikaci agonistů LHRH (hormonu uvolňujícího luteinizační hormon). Ačkoli aplikace antagonistů LHRH snižuje hladinu testosteronu bez fenoménu tzv. „vzplanutí“, klinický benefit této léčby je třeba teprve posoudit. Kompletní androgenní blokáda přináší pouze minimální benefit v době přežití – přibližně 5 %. U dobře vybrané populace pacientů dosahuje intermitentní androgenní deprivace (IAD) srovnatelné onkologické účinnosti jako kontinuální deprivační terapie (ADT). U pacientů s lokálně pokročilým a metastazujícím karcinomem prostaty nezpůsobuje časná indikace ADT (ve srovnání s pozdější ADT) signifikantní benefit v době přežití. Recidiva po lokální terapii je definována zvýšením prostatického specifického antigenu (PSA) > 0,2 ng/ml po radikální prostatektomii (RP) a > 2 ng/ml nad nadir po radioterapii (RT). V případě biochemické recidivy po RP je indikována záchranná RT (u pacientů s PSA < 0,5 ng/ml) a v případě selhání radioterapie záchranná RP nebo kryochirurgická ablace prostaty. V případě, že je hladina PSA < 2,5 ng/ml, nemá endorektální zobrazovací vyšetření magnetickou rezonancí a 11C-choline pozitrovaná emisní tomografie/počítačová tomografie (CT) zásadní význam. Jestliže PSA nepřesahuje 20 ng/ml, lze CT sken i scintigrafii skeletu vynechat. Monitorování pacienta po ADT by mělo zahrnovat scree ning pro odhalení metabolického syndromu, měření PSA a hladiny testosteronu. Možnosti léčby karcinomu prostaty rezistentního vůči kastraci (CRPC) zahrnují hormonální terapii druhé volby, aplikaci moderních přípravků a chemoterapii na bázi docetaxelu – 75 mg/m2 každé tři týdny. Jednou z dalších potenciálních alternativ se v budoucnosti může stát aplikace cabazitaxelu v rámci terapie druhé volby u pacientů, u nichž dojde k recidivě po aplikaci docetaxelu. Kyselinu zoledronovou a denusomab lze užít u mužů se CRPC a kostními metastázami do skeletu jako prevenci vzniku komplikací souvisejících se skeletem. Závěr: Poznatky týkající se pokročilého, metastazujícího karcinomu prostaty rezistentního vůči kastraci se velmi rychle vyvíjí. Kompletní verze guidelines je k dispozici v ústředí EAU a na webové stránce www.uroweb.org.

Objectives: Our aim is to present a summary of the 2010 version of the European Association of Urology (EAU) Guidelines on the treatment of advanced, relapsing, and castration-resistant prostate cancer (CRPC). Methods: The working panel performed a literature review of the new data emerging from 2007 to 2010. The guidelines were updated, and the levels of evidence (LEs) and/or grades of recommendation (GR) were added to the text based on a systematic review of the literature, which included a search of online databases and bibliographic reviews. Results: Luteinising hormone-releasing hormone (LHRH) agonists are the standard of care in metastatic prostate cancer (PCa). Although LHRH antagonists decrease testosterone without any testosterone surge, their clinical benefit remains to be determined. Complete androgen blockade has a small survival benefit of about 5%. Intermittent androgen deprivation (IAD) results in equivalent oncologic efficacy when compared with continuous androgen-deprivation therapy (ADT) in well-selected populations. In locally advanced and metastatic PCa, early ADT does not result in a significant survival advantage when compared with delayed ADT. Relapse after local therapy is defined by prostate-specific antigen (PSA) values > 0.2 ng/ml following radical prostatectomy (RP) and > 2 ng/ml above the nadir after radiation therapy (RT). Therapy for PSA relapse after RP includes salvage RT at PSA levels < 0.5 ng/ml and salvage RP or cryosurgical ablation of the prostate in radiation failures. Endorectal magnetic resonance imaging and 11C-choline positron emission tomography/computed tomography (CT) are of limited importance if the PSA is < 2.5 ng/ml; bone scans and CT can be omitted unless PSA is > 20 ng/ml. Follow-up after ADT should include screening for the metabolic syndrome and an analysis of PSA and testosterone levels. Treatment of castration-resistant prostate cancer (CRPC) includes second-line hormonal therapy, novel agents, and chemotherapy with docetaxel at 75 mg/m2 every 3 wk. Cabazitaxel as a second-line therapy for relapse after docetaxel might become a future option. Zoledronic acid and denusomab can be used in men with CRPC and osseous metastases to prevent skeletal-related complications. Conclusion: The knowledge in the field of advanced, metastatic, and CRPC is rapidly changing. These EAU Guidelines on PCa summarise the most recent findings and put them into clinical practice. A full version is available at the EAU office or online at www.uroweb.org.

• Klíčová slova
• přehled, sledování, záchranná radioterapie, záchranná radikální prostatektomie, androgenní deprivace, chemoterapie, MDV3100,
• MeSH
• abirateron MeSH
• androstenoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• antagonisté androgenů aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• antitumorózní látky hormonální aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• bisfosfonáty aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• chemorezistence genetika   imunologie   účinky léků   MeSH
• denosumab MeSH
• docetaxel MeSH
• Evropská unie MeSH
• fenylthiohydantoin aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie metody   využití   MeSH
• kyselina zoledronová MeSH
• lidé MeSH
• lokální recidiva nádoru diagnóza   terapie   MeSH
• metastázy nádorů diagnóza   terapie   MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• nádory prostaty farmakoterapie   radioterapie   terapie   MeSH
• prostatektomie metody   využití   MeSH
• radioterapie metody   využití   MeSH
• taxoidy aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• záchranná terapie metody   trendy   využití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• směrnice pro lékařskou praxi MeSH