- MeSH
- autoimunitní nemoci * MeSH
- genetické nemoci vrozené * MeSH
- komorbidita MeSH
- lidé MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
CONTEXT: Familial short stature (FSS) is a term describing a growth disorder that is vertically transmitted. Milder forms may result from the combined effect of multiple genes; more severe short stature is suggestive of a monogenic condition. The etiology of most FSS cases has not been thoroughly elucidated to date. OBJECTIVES: To identify the genetic etiology of severe FSS in children treated with GH because of the diagnosis of small for gestational age or GH deficiency (SGA/GHD). DESIGN, SETTINGS, AND PATIENTS: Of 736 children treated with GH because of GHD/SGA, 33 with severe FSS (life-minimum height -2.5 SD or less in both the patient and shorter parent) were included in the study. The genetic etiology was known in 5 of 33 children prior to the study [ACAN (in 2], NF1, PTPN11, and SOS1). In the remaining 28 of 33, whole-exome sequencing was performed. The results were evaluated using American College of Medical Genetics and Genomics standards and guidelines. RESULTS: In 30 of 33 children (90%), we found at least one variant with potential clinical significance in genes known to affect growth. A genetic cause was elucidated in 17 of 33 (52%). Of these children, variants in growth plate-related genes were found in 9 of 17 [COL2A1, COL11A1, and ACAN (all in 2), FLNB, FGFR3, and IGF1R], and IGF-associated proteins were affected in 2 of 17 (IGFALS and HMGA2). In the remaining 6 of 17, the discovered genetic mechanisms were miscellaneous (TRHR, MBTPS2, GHSR, NF1, PTPN11, and SOS1). CONCLUSIONS: Single-gene variants are frequent among families with severe FSS, with variants affecting the growth plate being the most prevalent.
- MeSH
- dítě MeSH
- genetická predispozice k nemoci epidemiologie MeSH
- genetická variace * MeSH
- kohortové studie MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- lidský růstový hormon terapeutické užití MeSH
- metaloendopeptidasy genetika MeSH
- mladiství MeSH
- poruchy růstu farmakoterapie epidemiologie genetika MeSH
- předškolní dítě MeSH
- prognóza MeSH
- prospektivní studie MeSH
- receptor fibroblastových růstových faktorů, typ 3 genetika MeSH
- receptor IGF typ 1 genetika MeSH
- rodokmen MeSH
- růstová ploténka účinky léků MeSH
- sekvenování exomu metody MeSH
- stupeň závažnosti nemoci MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- předškolní dítě MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
Background Paediatric type 1 diabetes (T1D) and rare syndromes of monogenic multi-organ autoimmunity share basic features such as full insulin dependency and the presence of circulating beta-cell autoantibodies. However, the aetiopathogenesis, natural course and treatment of these conditions differ; therefore, monogenic multi-organ autoimmunity requires early recognition. We aimed to search for these monogenic conditions among a large cohort of children with T1D. Methods Of 519 children with T1D followed-up in a single centre, 18 had multiple additional autoimmune conditions - either autoimmune thyroid disease (AITD) and coeliac disease (CD) or at least one additional organ-specific autoimmune condition in addition to AITD or CD. These 18 children were tested by direct Sanger sequencing (four patients with a suggestive phenotype of immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked [IPEX] or signal transducer and activator of transcription 3 [STAT3]- and cytotoxic T-lymphocyte protein 4 [CTLA4]-associated syndromes) or by whole-exome sequencing (WES) focused on autoimmune regulator (AIRE), forkhead box protein 3 (FOXP3), CTLA4, STAT3, signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1), lipopolysaccharide-responsive and beige-like anchor protein (LRBA) and interleukin-2 receptor subunit α (IL2RA) genes. In addition, we assessed their T1D genetic risk score (T1D-GRS). Results We identified novel variants in FOXP3, STAT3 and CTLA4 in four cases. All patients had a severe phenotype suggestive of a single gene defect. No variants were identified in the remaining 14 patients. T1D-GRS varied among the entire cohort; four patients had scores below the 25th centile including two genetically confirmed cases. Conclusions A monogenic cause of autoimmune diabetes was confirmed only in four patients. Genetic screening for monogenic autoimmunity in children with a milder phenotype and a combination of AITD and CD is unlikely to identify a monogenic cause. In addition, the T1D-GRS varied among individual T1D patients.
- MeSH
- autoimunitní nemoci diagnóza genetika imunologie MeSH
- autoprotilátky imunologie MeSH
- diabetes mellitus 1. typu diagnóza genetika imunologie MeSH
- dítě MeSH
- fenotyp MeSH
- genetická predispozice k nemoci * MeSH
- genetické markery * MeSH
- genetické testování * MeSH
- kohortové studie MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mutace MeSH
- následné studie MeSH
- novorozenec MeSH
- předškolní dítě MeSH
- prognóza MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- novorozenec MeSH
- předškolní dítě MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- klinické zkoušky MeSH
Novorozenecký diabetes je vzácné onemocnění vyskytující se s četností 1:90–160 000 dětí mladších 6 měsíců. Tranzientní hyperglykémie se mohou vyskytovat u nedonošených dětí. Pokud však trvají déle, vedou k vysokým vzestupům glykémie a dítě se narodí s intrauterinní růstovou retardací, je třeba pomýšlet na rozvoj diabetu. Novorozenecký diabetes je minimálně z 80 % způsoben mutací v některém z dosud popsaných genů. Může mít formu tranzientní, která vymizí po několika týdnech nutnosti léčby inzulinem a může recidivovat v dospívání. Permanentní novorozenecký diabetes vyžaduje léčbu trvale. Nejčastěji je příčinou mutace v genech pro kaliový kanál beta buňky (ABCC8 a KCNJ11), která může mít formu mírnější s dobrou citlivostí k léčbě deriváty sulfonylurey II. generace, nebo formu těžkou spojující diabetes s epilepsií a opožděným psychomotorickým vývojem (DEND syndrom). V etiologii se dále uplatňují geny pro inzulin, glukokinázu či abnormality imprintingu genu PLAGL1 na chromosomu 6q. Vzácně může být novorozenecký diabetes součástí dysregulace imunitního systému při syndromu IPEX apod. Včasná genetická diagnóza umožňuje cílenou léčbu těchto dětí.
The aetiology and treatment of neonatal diabetes Neonatal diabetes (ND) is a rare disease occurring at a frequency of 1: 90–160,000 in children up to 6 months of age. Transient hyperglycaemia may occur in premature babies. A combination of long lasting high hyperglycaemia in a child born with intrauterine growth retardation leads to the higher probability of developing diabetes. Neonatal diabetes is at least in 80% caused by the mutation in one of the genes described so far. Transient form that disappears after several weeks of insulin therapy may recur in adolescence. Permanent neonatal diabetes requires treatment permanently. The major causes of ND are the mutations in the genes coding the potassium channel of the beta-cell (ABCC8 and KCNJ11). This form of ND can be mild with a good sensitivity to the treatment of sulfonylurea derivatives or severe where the diabetes is associated with epilepsy and developmental delay (DEND syndrome). Aetiology also includes gene for insulin, glucokinase, or PLAGL1 gene imprinting on chromosome 6q. Rarely, neonatal diabetes can be a part of dysregulation of the immune system (IPEX syndrome, etc.). Early genetic diagnosis allows targeted treatment of these children.
Diabetes 1. typu (T1D), vznikající na podkladě kombinace polygenní dědičnosti a vlivu prostředí, se vyskytuje u 95 % všech dětí s diabetem. Monogenní formy autoimunitního diabetu byly donedávna považovány za extrémně vzácné, ale v posledních letech se čím dál častěji objevují zprávy o tom, že mezi dětmi s „běžnou“ formou T1D se skrývají pacienti, jejichž diabetes je způsoben změnou v jediném genu. Tyto změny vedou k dysregulaci imunitního systému s rozvojem autoimunitních onemocnění včetně diabetu. Mezi kandidátní geny pro monogenní formu autoimunitního diabetu patří gen AIRE způsobující APS-1, gen FOXP3 zodpovědný za IPEX syndrom a IL2RA, jehož mutace mají za následek syndrom IPEXu podobný. Mutace v genech STAT3, CTLA4, LRBA nebo STAT1 jsou popisovány u pacientů, kde se T1D častěji kombinuje s autoimunitní cytopenií (neutropenií, trombocytopenií či autoimunitní hemolytickou anémií). Velmi vzácné jsou mutace v genu ITCH, který způsobuje multisystémové autoimunitní onemocnění. Správná a včasná diagnostika monogenních forem autoimunitního diabetu je zásadní pro volbu kauzální léčby, kterou může v některých případech být i alogenní transplantace kostní dřeně.
Type 1 diabetes (T1D), a disease resulting from a combination of polygenic mode of inheritance and environmental factors accounts for 95% of all diabetes in children. Monogenic forms of autoimmune diabetes have been considered extremely rare. However, it has been shown recently that patients with autoimmune diabetes caused by a mutation in a single gene are hidden among children with „common“ T1D. Single gene defect leads to dysregulation of immune system and development of diabetes or other autoimmune diseases. Candidate genes causing monogenic forms of autoimmune diabetes are the AIRE gene causing APS-1, the FOXP3 gene responsible for IPEX syndrome and the IL2RA gene for IPEX-like syndrome respectively. Mutations in the STAT3, CTLA4, LRBA or STAT1 genes are described in T1D occurring with autoimmune cytopenias (neutropenia, thrombocytopenia, autoimunne haemolytic anemia). Mutations in the ITCH gene causing multisystem autoimmune disease are extremely rare. Correct early diagnosis of monogenic forms of autoimmune diabetes is essential for the causal treatment which also includes the allogenic bone marrow transplantation in some cases.
- MeSH
- autoimunitní polyglandulární syndromy * genetika MeSH
- časná diagnóza MeSH
- cytotoxické T-lymfocyty fyziologie MeSH
- diabetes mellitus 1. typu * imunologie MeSH
- forkhead transkripční faktory MeSH
- lidé MeSH
- receptor interleukinu-2 - alfa-podjednotka fyziologie MeSH
- transkripční faktor STAT1 fyziologie MeSH
- transkripční faktor STAT3 fyziologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
