Východiska: Autoři popisují výskyt a charakter neurologických a neuropsychiatrických komplikací - konkrétně deprese a parkinsonizmu - jakožto interferonem indukovaných komplikací při adjuvantní léčbě maligního melanomu (MM) vysokodávkovaným interferonem (high dose interferon - HDI). Mezi nejčastější nežádoucí účinky této léčby patří únava, hematotoxicita a hepatotoxicita. Autoři se věnují především depresi a parkinsonizmu, jelikož o tom v literatuře moc informací není. Interferony indukovaný parkinsonizmus je popisován pouze raritně a kazuisticky. Soubor pacientů a metody: V souboru je retrospektivně hodnocen výskyt a charakter neurologických a neuropsychiatrických komplikací u 29 pacientů s MM, léčených mezi lednem 2010 a lednem 2014 adjuvantně vysokodávkovaným interferonem alfa-2b intravenózně (HDI 20 MIU/m2 5 dní v týdnu první 4 týdny, pak udržovací schéma subkutánní 10 MIU/m2 do celkové doby 1 roku). Výsledky: Ve 3 případech z 29 byl zaznamenán rozvoj významných neurologických a neuropsychiatrických komplikací, přičemž redukci dávky či schématu si projevená symptomatika vyžádala ve 2 případech. V 1 případě se jednalo o rozvoj parkinsonizmu, pro který bylo nutné léčbu předčasně ukončit po 10 podáních. Závěr: Interferony ve vysokodávkovaném podání mohou způsobit rozvoj deprese a parkinsonizmu. Profylaktickým podáním antidepresiva lze výskyt deprese udržovat pod 10 %. Rozvoj parkinsonizmu při HDI je vzácný, v našem souboru představoval 1 z 29 případů. Dle nám známých literárních dat se jedná o první popisovaný rozvoj parkinsonizmu v souvislosti s HDI u MM.

Background: Authors describe the incidence and character of neurologic and neuropsychiatric complications - particularly depression and parkinsonism - during adjuvant treatment of malignant melanoma (MM) with high dose interferon (HDI). Among the most frequently observed side effects are fatigue, hematotoxicity, and hepatotoxicity. Most research has been directed at depression and parkinsonism because of the lack of literature concerning these complications. Interferon induced parkinsonism has only been described rarely and only in case reports. Patients and methods: Twenty-nine patients with MM, treated from January 2010 to January 2014 with adjuvant high dose interferon alfa-2b intravenous (HDI 20MIU/sqm for 5 days per week during the first 4 weeks, and then maintenance subcutaneous 10MIU/sqm up to a total time of 1 year) were retrospectively evaluated and the incidence and character of neurologic and neuropsychiatric complications were determined. Results: Significant neurologic and neuropsychiatric complications were observed in 3 of the 29 patients. Dose modifications were required in 2 cases. One case developed parkinsonism and treatment had to be stopped after 10 applications of intravenous interferon. Conclusion: High dose interferon can cause depression and parkinsonism. Prophylaxis with antidepressant medication can keep the incidence of depression as low as 10% or lower. Development of parkinsonism during HDI is rare. According to available reports, this is the first description of parkinsonism development related to HDI in MM.

• Klíčová slova
• vysokodávkovaný interferon,
• MeSH
• deprese chemicky indukované   MeSH
• dospělí MeSH
• interferony * škodlivé účinky   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• melanom * farmakoterapie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv * MeSH
• parkinsonské poruchy chemicky indukované   MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH

V poslední dekádě jsme svědky renesance imunoterapie nádorových onemocnění. Průlomem v onkologii bylo objevení a pochopení funkce regulačních receptorů imunitní reakce, a s tím související možnost jejich ovlivnění pomocí tzv. checkpoint inhibitorů. Přes nepochybný průlom v terapii některých doposud obtížně léčitelných onemocnění (jako např. maligní melanom nebo nemalobuněčný plicní karcinom) imunoterapie přináší i určitá rizika. Toxicita imunoterapie se podstatně liší od již známých nežádoucích účinků radioterapie a cytostatické léčby a vyžaduje i odlišný přístup. Vzhledem ke stále narůstajícímu počtu pacientů léčených touto modalitou je nutné počítat s tím, že se s možnými komplikacemi léčby budou setkávat i lékaři mimo onkologická centra. Je proto nezbytně nutné, aby tento typ léčby byl předmětem diskuze a kontinuální edukace v rámci široké odborné společnosti.

Immunotherapy is a treatment modality, which has experienced a renaissance in the treatment of solid tumours during last decade. The understanding of immune response and the discovery of immune checkpoints have contributed to the development of a brand new class of anti-tumour agents called checkpoint inhibitors. Despite undeniable progress in the treatment of several solid tumours (including melanoma and non small cell lung cancer), the immunotherapy is associated with considerable toxicity, which differs substantially from the well-known toxicity of chemotherapy and radiotherapy. The number of patients being treated with checkpoint inhibitors has been increasing steadily during past years. It can be precluded that this trend will continue as the immunotherapy has shown promising results in a broad spectrum of solid tumours. It is very likely that many health-care specialists outside cancer centres, including general practitioners, will potentially encounter adverse events associated with checkpoint inhibitors. It is therefore crucial to provide these specialists with sufficient information regarding the diagnostics and management of immunotherapy related toxicities and make this topic a subject of a broad discussion across the medical society.

• MeSH
• antigen CTLA-4 antagonisté a inhibitory   MeSH
• antigeny CD274 antagonisté a inhibitory   farmakokinetika   toxicita   MeSH
• antigeny CD279 antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• antitumorózní látky * farmakokinetika   terapeutické užití   toxicita   MeSH
• imunoterapie * škodlivé účinky   MeSH
• kontrolní body buněčného cyklu imunologie   účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• nádory farmakoterapie   imunologie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv * prevence a kontrola   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Cíl práce: V současné době se objevují zajímavé informace o tom, že aktivace angiogeneze má kromě přímého vlivu na nádorovou vaskulaturu i imunosupresivní působení, a to jak lokálně, tak systémově. Cílem práce bylo prokázat antiangiogenní účinky interferonu alfa-2b (IFN), a poukázat tak na provázanost komplexních dějů imunomodulace a angiogeneze prostřednictvím stanovování sérových hladin vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGF) a matrixové metaloproteinázy 8 (MMP8) před a po podání vysokodávkovaného interferonu (HDI) v adjuvantní léčbě vysoce rizikových pacientů s resekovaným maligním melanomem. Hodnotili jsme i klinické výstupy pacientů. Materiál a metodiky: Prospektivně jsme hodnotili sérové hladiny VEGF a MMP8 u 29 pacientů s vysoce rizikovým resekovaným maligním melanomem, podstupujících adjuvantní léčbu HDI. Vzorky krve byly odebírány před zahájením léčby HDI a v horizontu 1 týdne po jejím ukončení. Měřeny byly metodou ELISA. Výsledky: Pro větší přehlednost výsledků byli pacienti rozděleni do dvou skupin. První skupina pacientů, u nichž došlo k poklesu hladiny VEGF po HDI (66 % pacientů), dospěla do dlouhodobé kompletní remise. Průměrné sérové hodnoty VEGF poklesly ze 779,4 pg/ml na 446,2 pg/ml po podání interferonů. Byl zachycen statisticky signifikantní trend k poklesu hladin sérového VEGF po podání vysokodávkovaného interferonu. Druhá skupina pacientů, u nichž nedošlo k poklesu VEGF po HDI (34 % pacientů), neprokázala klinický benefit podané léčby. Průměrné sérové hodnoty VEGF byly 408 pg/ml a 500 pg/ml. Výsledky s MMP8 jsou v našem sledování ambivalentní. Závěry: Nespecifická imunoterapie interferony oslabuje angiogenezi. Naše výsledky jsou ve shodě se současným vnímáním relevantního propojení angiogeneze a imunomodulace/imunosuprese. Nespecifická imunoterapie interferony narušuje supresivní působení angiogeneze na rozvoj imunitní reakce a naopak podporuje reakci protinádorovou, přímo i nepřímo. Tento vstup interferonů do procesu aktivace angiogeneze zřejmě vysvětluje dobré klinické výsledky těch pacientů z našeho souboru, u kterých došlo k poklesu hladiny VEGF po HDI. Závěry stran MMP8 jsou nejednoznačné a nenaplňují představu MMP8 jakožto tumor supresoru.

Objective: Interestingly, evidence is currently emerging that the activation of angiogenesis leads to immunomodulatory/immunosuppressive effects both at the local and systemic levels. These are very complex and interconnected processes. In this study, our aim was to establish interferon alpha-2b as an anti-angiogenic agent and show the complexity of angiogenesis and immunomodulation through the serum levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) and matrix metalloproteinase 8 (MMP-8) in high-risk resected malignant melanoma before and after adjuvant therapy with high-dose interferon alpha-2b (HDI). Clinical outcomes of patients were also evaluated. Material and methods: We prospectively measured the serum levels of VEGF and MMP-8 by ELISA in 29 patients with high-risk resected malignant melanoma receiving adjuvant HDI. Blood samples were collected before and within one week after the treatment. Results: To see the results clearly, we divided our patients into two groups. The first group of patients whose VEGF serum level decreased after HDI (66%) showed long-term complete remission. The mean VEGF serum level in these patients decreased from 779.4 pg/ml to 446.2 pg/ml. This downward trend in VEGF was statistically significant. The second group of patients who did not show a decrease in VEGF serum level after HDI (34%) had no clinical benefit from the treatment. The mean VEGF serum levels in group 2 patients were 408 pg/ml before the treatment and 500 pg/ml after HDI. Results for MMP-8 were ambivalent. Conclusions: Non-specific immunotherapy with interferons reduces angiogenesis. Our results are in line with the current view of the interconnection and complexity of angiogenesis and immunomodulation/immunosuppression. Non-specific immunotherapy with interferons disrupts the immunosup-pressive effect of the angiogenesis on the development of immune response against tumours and supports anti-tumour response in both direct and indirect way. The interference of HDI with the activation of angiogenesis and tumour progression could explain good clinical outcomes of patients with a decrease in serum VEGF. The outcomes of MMP-8 are inconclusive, its role remain unclear, and MMP-8 does not seem to function as a tumour suppressor.

• Klíčová slova
• angiogenesis – immunomodulation – interferon alpha-2b – adjuvant therapy – malignant melanoma,
• MeSH
• dospělí MeSH
• imunomodulace * MeSH
• interferon alfa * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• látky indukující angiogenezi MeSH
• látky modulující angiogenezi MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• melanom * farmakoterapie   imunologie   MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH

• MeSH
• adjuvantní chemoterapie metody   MeSH
• capecitabinum terapeutické užití   MeSH
• fluorouracil terapeutické užití   MeSH
• hodnocení rizik MeSH
• kolorektální nádory * farmakoterapie   chirurgie   klasifikace   MeSH
• komorbidita MeSH
• křehký senior MeSH
• kvalita života MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   MeSH
• naděje dožití MeSH
• senioři MeSH
• tělesná výkonnost MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Immunotherapy has attracted attention as a novel treatment modality for malignant melanoma. Although the use of immunotherapy in metastatic melanoma has shown promising results, there remains a lack of predictive biomarkers indicating treatment benefit from immunotherapy. There is growing evidence suggesting that microsatellite instability (MSI) as a product of DNA mismatch repair deficiency, may be one of possible predictive markers in malignant melanoma. It has been proposed that the immunogenicity of some tumors might be determined by mutational heterogeneity and could be the key to the success of immune therapies. This is also supported by the fact that tumors with the highest amount of somatic mutations, such as malignant melanoma have showed positive results with immune checkpoint inhibitors. There are promising data regarding the association between MSI status and immunogenicity from studies with colorectal cancer, where MSI is linked to improved prognosis compared to microsatellite stable cancers. MSI in colon cancer is linked to a significant increase of immunocompetent cells responsible for the antitumor activity - CD3(+), CD8(+), CD45RO(+), and T-bet(+) lymphocytes and decrease of inhibition factors such as Foxp3, IL-6, IL-17, and TGF-β. On the other hand, taking into account the progression-dependent accumulation of somatic mutations in MSI tumors and consequent high levels of neo-antigens, the possible drug resistance of MSI tumors to traditional treatment, and the presence of inhibition checkpoints within the MSI tumors, there is a solid rationale for the use of novel therapeutic strategies such as immunotherapy in MSI melanomas. We presume that the MSI phenotype in malignant melanoma might be helpful to identify patients, who would be more likely to profit from immunotherapy than from conventional therapy.

• MeSH
• antigeny nádorové imunologie   MeSH
• imunoterapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• melanom genetika   imunologie   terapie   MeSH
• mikrosatelitní nestabilita * MeSH
• mikrosatelitní repetice MeSH
• mutace MeSH
• nádory kůže genetika   imunologie   terapie   MeSH
• oprava DNA MeSH
• prognóza MeSH
• T-lymfocyty imunologie   MeSH
• teoretické modely MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

Recently, new drugs targeting the immune system have been introduced to the standard care of metastatic malignant melanoma. One of these immunomodulatory drugs is ipilimumab, a fully human monoclonal antibody that blocks cytotoxic T-lymphocyte antigen-4. The following case reports on a 54-year-old man with metastatic melanoma, who developed Grade 4 thrombocytopenia during treatment with ipilimumab already after first dose. Bone marrow examination confirmed a diagnosis of drug-induced, immune-mediated thrombocytopenia. Isolated thrombocytopenia has rarely been associated with ipilimumab and there is no standard treatment algorithm of such complication. This case demonstrates the importance of monitoring full blood count in all patients receiving ipilimumab and suggests a possible treatment algorithm.

• MeSH
• antitumorózní látky škodlivé účinky   MeSH
• hormony kůry nadledvin terapeutické užití   MeSH
• intravenózní imunoglobuliny terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• melanom farmakoterapie   sekundární   MeSH
• monoklonální protilátky škodlivé účinky   MeSH
• nádory kůže farmakoterapie   sekundární   MeSH
• trombocytopenie chemicky indukované   farmakoterapie   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH