BACKGROUND: Nijmegen breakage syndrome (NBS) is an autosomal recessive chromosomal instability disorder with hypersensitivity to ionising radiation. The clinical phenotype is characterised by congenital microcephaly, mild dysmorphic facial appearance, growth retardation, immunodeficiency, and greatly increased risk for lymphoreticular malignancy. Most NBS patients are of Slavic origin and homozygous for the founder mutation 657del5. The frequency of 657del5 heterozygotes in the Czech population is 1:150. Recently, another NBS1 mutation, 643C>T(R215W), with uncertain pathogenicity was found to have higher frequency among tumour patients of Slavic origin than in controls. This alteration results in the substitution of the basic amino acid arginine with the non-polar tryptophan and thus could potentially interfere with the function of the NBS1 protein, nibrin. METHODS AND RESULTS: Children with congenital microcephaly are routinely tested for the 657del5 mutation in the Czech and Slovak Republics. Here, we describe for the first time a severe form of NBS without chromosomal instability in monozygotic twin brothers with profound congenital microcephaly and developmental delay who are compound heterozygotes for the 657del5 and 643C>T(R215W) NBS1 mutations. Both children showed reduced expression of full length nibrin when compared with a control and a heterozygote for the 657del5 mutation. Radiation response processes such as phosphorylation of ATM and phosphorylation/stabilisation of p53, which are promoted by NBS1, are strongly reduced in cells from these patients. CONCLUSIONS: Interestingly, the patients are more severely affected than classical NBS patients. Consequently, we postulate that homozygosity for the 643C>T(R215W) mutation will also lead to a, possibly very, severe disease phenotype.
- MeSH
- chromozomální nestabilita MeSH
- financování organizované MeSH
- fosforylace MeSH
- geny recesivní MeSH
- jaderné proteiny genetika metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- mapování chromozomů MeSH
- mikrocefalie genetika MeSH
- mutace MeSH
- nemoci u dvojčat MeSH
- polymerázová řetězová reakce MeSH
- proteiny buněčného cyklu genetika metabolismus MeSH
- substituce aminokyselin MeSH
- syndrom Nijmegen breakage genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
Východisko. Mutace v exonu 6 (657del5 a R215W) tumor supresorového genu NBS1 se vyskytují ve slovanské populaci až u 1 % populace. Mezi dospělými příbuznými pacientů s Nijmegen breakage syndromem, kteří byli heterozygoty mutace 657del5 byl opakovaně nalezen zvýšený výskyt maligních tumorů. Mezi dětskými pacienty s onkologickou problematikou jsme nalezli jen nepřesvědčivé zvýšení frekvence mutací NBS1 genu, takže se tyto mutace zřejmě ještě nepodílí významně na tumorech manifestovaných v dětství. Podíl heterozygotů mutací NBS1 genu mezi dospělými pacienty s malignitami může již představovat nezanedbatelný počet osob, u nichž léčebné schéma i další sledování by mělo respektovat jejich hyperradiosenzitivitu. Metody a výsledky. Mutace v exonu 6 NBS1 genu jsme vyšetřili u 706 dospělých pacientů s různým typem maligního onemocnění a nalezli 5 heterozygotů mutace 657del5 (1:141), což není rozdílné od očekávaného výskytu 1:129–165 v populaci. Zvýšený výskyt NBS1 heterozygotů jsme však zjistili mezi pacienty s kolorektálním karcinomem (2/101 tj 1:50), a karcinomem mamy (1/60), s kožními karcinomy a melanomy (1/98), i když nesignifikantně, srovnáme-li však s incidenci heterozygotů 657del5 mutace mezi osobami 70letými a staršími (1:435), byl by výskyt heterozygotů NBS mezi dospělými pacienty s malignitami zvýšen signifikantně. Závěry. Mezi pacienty s nonHodgkinským lymfomem byl výskyt 1/228, tedy překvapivě nízký, neboť mezi homozygoty NBS je NHL nejčastější a často letální komplikací. Ostatních typů malignit bylo v jednotlivých skupinách příliš málo a jen jeden heterozygot mutace R215W byl mezi nimi zjištěn. Identifikace heterozygotů mezi jejich potomky a dalšími příbuznými pacientů s malignitou, kteří jsou nositeli mutace nabízí možnost účinné prevence výskytu malignit zejména ochranou před ionisačními mutageny.
Background. Mutations 657del5 and R215W in exon 6 of tumor suppressor gene NBS1 are found in 1% Slavic populations. Increased occurrence of cancer was repeatedly reported in adult relatives of patients with Nijmegen breakage syndrome. Among children with oncological problematic, nonsignificantly increased frequency of NBS1 heterozygotes was found, which seems not to play any important role in cancerogenesis in childhood. However, the proportion of NBS heterozygotes among adult patients with malignancies could be significant and their therapy and follow up should respect their hyperradiosensitivity. Methods and Results. Mutations in exon were studied in 706 adult patients with malignancies. We found 5 NBS heterozygotes, which not more than the population prevalence (1:129–165). Increased frequency of NBS heterozygotes was found among patients with colon and rectal cancer (2/101), breast cancer (1/60), skin malignancies (1/98). Conclusions. Surprisingly only one NBS heterozygote was found among 228 patients with nonHodgkin lymphoma, the malignancy which is a common complication in NBS homozygotes. Other types of malignancies were uncommon and only one R215W heterozygote was found. Comparison frequency of NBS heterozygotes with incidence NBS among person older than 70 years shows significant difference. Prevention of malignancies by avoidance from ionisation could be realized also in relatives of patients after identification of their genotype.
- MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- nádory vyvolané zářením MeSH
- nádory genetika MeSH
- nehodgkinský lymfom MeSH
- oprava DNA imunologie účinky záření MeSH
- průřezové studie MeSH
- tumor supresorové geny účinky záření MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
Východisko. Autozomálně recesivně dědičný Nijmegen breakage syndrom (NBS) je porucha reparace DNA v důsledku mutace v NBS1 genu na 8q21. Hyperradiosenzitivita nositelů mutace je důvodem k včasné diagnostice a zavedení účinné prevence ochranou před ionizací. Frekvence přenašečů mutace 657del5, predominantně se vyskytující ve slovanské populaci, byla nalezena mezi 1:90 v Polsku – Novy Sad po 1:314 v Krakově. Mezi českými novorozenci, narozenými před 20 lety, byla zjištěna frekvence heterozygotů 1:128-154. Metody a výsledky. Počet 24 diagnostikovaných homozygotů narozených v Československu v letech 1969–1992 však byl významně nižší, než očekáváno na základě počtu 5,2 milionu novorozenců v daném období, téměř jednoprocentní frekvenci NBS heterozygotů mezi nimi a nezvýšené prenatální letalitě NBS homozygotů. Vysvětlením byl nedostatečný záchyt pacientů, o čemž svědčil i průměrný věk 7,5 roku při diagnóze NBS, přestože závažná kongenitální mikrocefalie je přítomna u 98 % pacientů. Možnost účinné prevence výskytu malignit bylo pohnutkou k cílenému oslovení pediatrů, neurologů i klinických genetiků. Interdisciplinární spolupráce se projevila v diagnostikování 11 homozygotů během 4 let a sníženém věku při potvrzení diagnózy NBS na 6 měsíců. Relativně více NBS pacientů a rodin bylo zachyceno na Slovensku (14 pacientů z 11 rodin) než v Čechách (21 pacientů ze 14 rodin), a proto nás zajímal výskyt NBS heterozygotů ve slovenské populaci. Mezi 2996 novorozenci, narozenými v roce 2002 a 2003 ve 12 porodnicích západního, středního a východního Slovenska jsme však zjistili pouze 3 heterozygoty 657del5. Diskrepance mezi výskytem heterozygotů a homozygotů NBS svědčí, že populace není v genetické rovnováze. Závěry. Již před půlstoletím byl vysoký výskyt alkaptonurie na Slovensku vysvětlován rozdělením populace do tradicionálních subisolátů. Současná studie o výskytu NBS na Slovensku ukazuje, že populační struktura se ani v současné době nezměnila.
Backround. The autosomal recessive Nijmegen breakage syndrome (NBS) is aDNArepair disorder due to a mutation in the NBS1 gene on 8q21. Hyperradiosensitivity and high risk for lymphoreticular malignancy are important reasons for early diagnosis and prevention by avoidance of ionisation. The frequency of NBS heterozygotes of the mutation 657del5, which is predominant in the Slavic population was estimated to be in the range of 1:90-1:314 in different parts of Poland, and 1:128-154 among Czech newborns, born 20 years ago. Methods and Results. Lower prevalence of affected homozygotes born in Czechoslovakia in the period 1969- 1992 (24 among 5.2million newborns corresponds to 1:271000) than expected on the basis of carrier frequency is explained to be due to underdiagnosing because the rate of prenatal lethality in the NBS families is not increased or it is even lower than in the general population. The underdiagnosing of NBS is emphasized also by the mean age at diagnosis (7,5 years) although severe microcephaly is present at birth. The possibility to offer effective prevention of primary and secondary malignancies becomes the motivation for interdisciplinary collaboration with paediatricians, neurologists, immunologists and clinical geneticists. A decrease of the mean age down to 6 months at diagnosis among the 11 newly recognized patients has been achieved in the previous 4 years. The occurrence of homozygotes was relatively higher in Slovakia with 5 million inhabitants (14 patients in 11 families) than in the Czech Republic with a population of 10 million (21 patients in 14 families), and therefore the frequency of NBS heterozygotes was studied among 2996 newborns born in 2002-2003 in 12 maternity hospitals of west, middle and east Slovakia. Surprisingly, only 3 heterozygotes were found. Conclusions. This discrepancy of heterozygote frequency and the number of homozygotes shows that due to traditional subisolates the population is not in the genetic equilibrium. It explains the high prevalence of alcaptonuria in Slovakia in the middle of last century, which is a rare disorder in other countries.
- MeSH
- detekce genetických nosičů MeSH
- dítě MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- homozygot MeSH
- lidé MeSH
- mikrocefalie diagnóza vrozené MeSH
- mutace MeSH
- novorozenec MeSH
- novorozenecký screening metody MeSH
- vrozené, dědičné a novorozenecké nemoci a abnormality diagnóza genetika prevence a kontrola MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- novorozenec MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- srovnávací studie MeSH
- Geografické názvy
- Slovenská republika MeSH
- MeSH
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- heterozygot MeSH
- ionizující záření MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- nádory diagnóza genetika prevence a kontrola MeSH
- novorozenec MeSH
- senioři MeSH
- tumor supresorové geny genetika MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- novorozenec MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- srovnávací studie MeSH
- MeSH
- amplifikace genu MeSH
- chromozomální aberace MeSH
- delece genu MeSH
- lidé MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Nijmegen breakage syndrome (NBS) is a chromosomal instability disorder, clinically characterised by microcephaly, immunodeficiency, radiosensitivity and a very high predisposition to lymphoid malignancy. Recently, it was demonstrated that mutations in the NBS1 gene are responsible for NBS. Most of the NBS patients known so far are of Slav origin and carry a major founder mutation 657del5 in exon 6 of the NBS1 gene. In this study we estimated the prevalence of the 657del5 mutation in the Czech Republic, Poland and the Ukraine. We found an unexpectedly high carrier frequency of the 657del5 mutation (1/177) in the three Slav populations, a factor that may contribute to cancer frequency in those countries. In addition, we show that NBS patients are often diagnosed late and therefore receive inappropriate therapy.
- MeSH
- chromozomální aberace * MeSH
- frekvence genu MeSH
- genetické testování MeSH
- heterozygot MeSH
- lidé MeSH
- mikrocefalie MeSH
- mnohočetné abnormality epidemiologie genetika patologie MeSH
- mutace * MeSH
- novorozenec MeSH
- prevalence MeSH
- sekvenční delece MeSH
- syndrom MeSH
- těžká kombinovaná imunodeficience MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- novorozenec MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
- Polsko MeSH
- Ukrajina MeSH
Cystic fibrosis (CF) is caused by mutations in the gene for the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) that codes for a cAMP-regulated chloride channel. The R347P is a missense mutation located within the first membrane spanning domain (MSD1) of the CFTR protein. This mutation occurs with an overall worldwide frequency of about 0.2%. The patients, originally described with this mutation were compound heterozygotes with the delta F508 mutation and had a very mild course of CF, suggesting that R347P, similar to other missense mutations affecting the MSD1 domain, causes a mild phenotype. We report here a group of 19 CF patients with the R347P mutation of German, Bulgarian, Czech, and Slovak origin, including two homozygotes. Most patients presented with early disease onset, pancreas insufficiency (PI), and early pulmonary involvement, suggesting that this mutation can lead to a severe course of CF. Most R347P alleles in the group studied share a common polymorphic haplotype. In addition, these analyses gave evidence for recurrence of the mutation in two CF patients of German and Czech origin.
- MeSH
- cystická fibróza genetika patologie MeSH
- exokrinní pankreatická insuficience komplikace MeSH
- genotyp MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- plicní nemoci komplikace MeSH
- polymerázová řetězová reakce MeSH
- polymorfismus konformace jednovláknové DNA MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S. MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
- Německo MeSH
