BACKGROUND: Improved therapeutic options are needed for patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma. Subcutaneous bortezomib has replaced intravenous bortezomib as it is associated with a more favourable toxicity profile. We investigated the activity and safety of three different dosing regimens of oral panobinostat in combination with subcutaneous bortezomib and oral dexamethasone for this indication. METHODS: PANORAMA 3 is an open-label, randomised, phase 2 study being done at 71 sites (hospitals and medical centres) across 21 countries. Patients aged 18 years or older with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma (as per International Myeloma Working Group 2014 criteria), who had received one to four previous lines of therapy (including an immunomodulatory agent), and had an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 2 or lower, were randomly assigned (1:1:1) to receive oral panobinostat 20 mg three times weekly, 20 mg twice weekly, or 10 mg three times weekly, plus subcutaneous bortezomib and oral dexamethasone. All study drugs were administered in 21-day cycles. Randomisation was done by an interactive response technology provider, and stratified by number of previous treatment lines and age. The primary endpoint was overall response rate after up to eight treatment cycles (analysed in all randomly assigned patients by intention to treat). Safety analyses included all patients who received at least one dose of any study drug. No statistical comparisons between groups were planned. This trial is ongoing and registered with ClinicalTrials.gov, NCT02654990. FINDINGS: Between April 27, 2016, and Jan 17, 2019, 248 patients were randomly assigned (82 to panobinostat 20 mg three times weekly, 83 to panobinostat 20 mg twice weekly, and 83 to 10 mg panobinostat three times weekly). Median duration of follow-up across all treatment groups was 14·7 months (IQR 7·8-24·1). The overall response rate after up to eight treatment cycles was 62·2% (95% CI 50·8-72·7; 51 of 82 patients) for the 20 mg three times weekly group, 65·1% (53·8-75·2; 54 of 83 patients) for the 20 mg twice weekly group, and 50·6% (39·4-61·8; 42 of 83 patients) for the 10 mg three times weekly group. Grade 3-4 adverse events occurred in 71 (91%) of 78 patients in the 20 mg three times weekly group, 69 (83%) of 83 patients in the 20 mg twice weekly group, and 60 (75%) of 80 patients in the 10 mg three times weekly group; the most common (≥20% patients in any group) grade 3-4 adverse events were thrombocytopenia (33 [42%] of 78, 26 [31%] of 83, and 19 [24%] of 83 patients) and neutropenia (18 [23%], 13 [16%], and six [8%]). Serious adverse events occurred in 42 (54%) of 78 patients in the 20 mg three times weekly group, 40 (48%) of 83 patients in the 20 mg twice weekly group, and 35 (44%) of 83 patients in the 10 mg three times weekly group; the most common serious adverse event (≥10% patients in any group) was pneumonia (nine [12%] of 78, ten [12%] of 83, and nine [11%] of 80 patients). There were 14 deaths during the study (five [6%] of 78 patients in the 20 mg three times weekly group, three [4%] of 83 in the 20 mg twice weekly group, and six [8%] of 80 in the 10 mg three times weekly group); none of these deaths was deemed treatment related. INTERPRETATION: The safety profile of panobinostat 20 mg three times weekly was more favourable than in previous trials of this regimen with intravenous bortezomib, suggesting that subcutaneous bortezomib improves the tolerability of the panobinostat plus bortezomib plus dexamethasone regimen. The overall response rate was highest in the 20 mg three times weekly and 20 mg twice weekly groups, with 10 mg three times weekly best tolerated. FUNDING: Novartis Pharmaceuticals and Secura Bio.

• MeSH
• aplikace orální MeSH
• bortezomib aplikace a dávkování   MeSH
• časové faktory MeSH
• dexamethason aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mnohočetný myelom farmakoterapie   mortalita   patologie   MeSH
• panobinostat aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• progrese nemoci MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• rozvrh dávkování léků MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze II MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH
• srovnávací studie MeSH

• MeSH
• indoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory histondeacetylas * terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• kyseliny hydroxamové aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• míra přežití MeSH
• mnohočetný myelom * farmakoterapie   MeSH
• panobinostat MeSH
• přežití bez známek nemoci MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• směrnice pro lékařskou praxi MeSH

Léčba mnohočetného myelomu v současnosti zažívá dynamický rozvoj. V rámci klinických studií byly testovány nové protimyelomové léky – carfilzomib, ixazomib, pomalidomid, daratumumab, elotuzumab a panobinostat. Jejich použití je přínosné pro pacienty s relabovaným mnohočetným myelomem, a především může zlepšit prognózu refrakterního onemocnění. Očekáváme, že řada z nich se v budoucnu stane pravidelnou součástí standardních léčebných protokolů jak relapsu, tak zřejmě i primoterapie. Carfilzomib a pomalidomid v klinických studiích prodloužily přežití bez progrese téměř na dvojnásobek oproti standardní léčbě. Velmi slibnou skupinou jsou monoklonální protilátky, které vykazují vysokou účinnost založenou na zcela jiném mechanismu účinku než stávající léčba. Cílem této přehledové práce je prezentace výsledků zásadních klinických studií popisujících využití nových léků v terapii mnohočetného myelomu.

Nowadays, the treatment of multiple myeloma is undergoing dynamic development. New antimyeloma drugs – carfilzomib, ixazomib, pomalidomid, daratumumab, elotuzumab and panobinostat – have been tested in cilnical trials. The use of these new drugs is beneficial for patients with relapsed multiple myeloma and primarily can improve prognosis of refractory disease. We expect that many of these drugs will become regular parts of standard medical protocols for relapse and most probably also for the initial treatment. Carfilzomib and pomalidomid have extended the progression free survival almost twice when compared to standard treatment. Also, monoclonal antibodies are a hopeful group of drugs, which show a high efficiency based on a different mechanism of effect than current treatment. The aim of this review is to present results of clinical trials describing use of these new drugs in treatment of multiple myeloma.

• Klíčová slova
• carfilzomib, ixazomib, pomalidomid, daratumumab, elotuzumab,
• MeSH
• glycin analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• imunologické faktory * terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteasomu * terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• mnohočetný myelom * farmakoterapie   MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• oligopeptidy terapeutické užití   MeSH
• panobinostat MeSH
• přežití bez známek nemoci MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• sloučeniny boru terapeutické užití   MeSH
• thalidomid analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Mnohočetný myelom je druhým nejčastějším krevním nádorovým onemocněním. Od začátku tohoto tisíciletí se dostala do běžné klinické praxe nová účinná léčiva thalidomid, lenalidomid a bortezomib. V posledních pěti letech došlo v léčbě k významnému pokroku souvisejícímu s objevem dalších vysoce účinných léků, které zásadně zlepšují prognózu nemocných. Carfilzomib je nový, doposud nejúčinnější inhibitor proteasomu, ixazomib je prvním perorálním příprav-kem ze skupiny inhibitorů proteasomu. Novým léčivem ze skupiny imunomodulačních léků je pomalidomid. Objevily se i nové skupiny léčiv, které dosud nebyly v léčbě pacientů s myelomem využívány. Jde především o monoklonální protilátky, u kterých nebyly až na reakce související s infuzí zaznamenány zásadní nežádoucí účinky. Elotuzumab je indikován v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem a účinnější daratumumab je zatím indikován v monoterapii. Druhou novou skupinou léčiv jsou inhibitory histondeacetyláz, jejich zástupcem je panobinostat, který je používán v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem. Při pokračování aktuálního trendu léčby s významným zlepšováním léčebných výsledků se dá předpokládat dosažení dlouhodobých remisí až u 30 % nemocných s mnohočetným myelomem a desetileté přežití u nejméně 50 % nemocných. Mnohočetný myelom dnes považu-jeme za vyléčitelný u přibližně 10–15 % nemocných a urychlené zavedení nejúčinnějších léků do první linie vyléčitelnost dále zlepší.

Multiple myeloma is the second most common malignant haematological disease. Several new drugs, including thalidomide, lenalidomide, and bortezomib have entered routine clinical practice since the beginning of new millennium. Another important step forward was achieved during the last five years with the discovery of other highly effective drugs which have significantly improved prognosis of the disease. Carfilzomib is the most effective proteasome inhibitor currently available. Ixazomib is the first oral agent from the proteasome inhibitors group. Pomalidomide is a new immunomodulatory drug. Brand new drug classes have also appeared on the market which have not been used in the myeloma treatment up to now. They are predominantly represented by monoclonal antibodies which do not show any substantial adverse effects, except for those related to the infusional application itself. Elotuzumab is indicated for treatment in combination with lenalidomide and dexamethasone and the most effective of these drugs, daratumumab, is currently administered as a monotherapy. Histone-deacetylase inhibitors are the second new drug class represented by panobinostat which is used in combination with bortezomib and dexamethasone. With continuation of the current treatment trends with significant increase in the therapy effectiveness we may expect the achievement of long-term remissions in as many as 30% of patients with 10-year survival rate of at least 50%. Multiple myeloma is currently considered to be a curable disease in 10–15% of patients and expedited introduction of the most potent drugs to the first line therapy could potentially increase this percentage even further..

• Klíčová slova
• carfilzomib, ixazomib, pomalidomid, elotuzumab, daratumumab,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• glycin analogy a deriváty   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• imunologické faktory škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• indoly aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory histondeacetylas MeSH
• inhibitory proteasomu aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• kyseliny hydroxamové aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• mnohočetný myelom * farmakoterapie   MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• oligopeptidy aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• panobinostat MeSH
• přežití bez známek nemoci MeSH
• protinádorové látky škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• sloučeniny boru farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• thalidomid analogy a deriváty   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• pomalidomid, karfilzomib, ixazomib, siltuximab, elotuzumab, daratumumab,
• MeSH
• bortezomib aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• doutnající mnohočetný myelom MeSH
• glycin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• imunologické faktory škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• indoly aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• indukční chemoterapie MeSH
• inhibitory histondeacetylas škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteas škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• kyseliny hydroxamové aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lenalidomid MeSH
• lidé MeSH
• mnohočetný myelom * diagnóza   etiologie   farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• monoklonální gamapatie nejasného významu * diagnóza   etiologie   farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• oligopeptidy aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• panobinostat MeSH
• protokoly protinádorové léčby * MeSH
• sloučeniny boru aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• thalidomid analogy a deriváty   aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• transplantace periferních kmenových buněk MeSH
• udržovací chemoterapie MeSH
• vorinostat MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH