The aim of this study was to clarify whether administration of antipsychotic perphenazine contributes to the electrophysiological changes of the isolated heart. Fourteen adult male Wistar rats were divided into two groups. Langendorff hearts were perfused with Krebs-Henseleit solution at constant pressure (85 mmHg) and 37 °C (CaCl2, 1.2 mM). The electrogram was recorded by touch-free method. The hearts of the first group were exposed to 3.10-5 M perphenazine, the hearts of the second group to 3.10-8 M perphenazine. The incidence of arrhythmias and the heart rate and QT interval changes were studied on electrogram during 30 min periods of control, the first perphenazine administration, washout, and the second drug administration. Perphenazine administration significantly prolonged QT (p < 0.001) and QTc (p < 0.05) in group 1. In group 2, QT and QTc prolongation was less pronounced (p < 0.05). A number of arrhythmias appeared, from single premature ventricular complexes to more severe ones in both groups. The heart rate changes were non-significant. We conclude that although phenothiazines are still medicaments of choice in certain psychoses, their cardiovascular side effects should be always taken in consideration.
- Klíčová slova
- prodloužení QT,
- MeSH
- elektrofyziologické techniky kardiologické MeSH
- perfenazin * farmakologie MeSH
- potkani Wistar MeSH
- preparace izolovaného srdce MeSH
- srdce MeSH
- srdeční arytmie MeSH
- srdeční elektrofyziologie * MeSH
- srdeční frekvence MeSH
- srdeční komory MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
OBJECTIVES: The aim of our study was to assess the time to 'first improvement' associated with specific atypical (AAP) and typical (TAP) antipsychotic drugs in patients with early-onset schizophrenia and other related psychotic disorders. METHODS: This study involved a systematic chart review of all patients receiving routine clinical care in our department, with selected AAPs and TAPs, for schizophrenic psychoses, between 1997 and 2007. During this period, our review identified 296 teenage patients (141 males, 155 females; mean age 16.0 ± 1.5 years). The time to first improvement could be estimated in 258 patients; of these, 195 patients (76%) had been treated with AAPs and 63 patients (24%) with TAPs. We found that most patients were taking risperidone (N = 96), followed by olanzapine (64 patients). Other patient numbers were as follows: ziprasidone (16 patients), quetiapine (12 patients), clozapine (7 patients), haloperidol (15 patients), perphenazine (28 patients), and sulpiride (20 patients). RESULTS: The mean time to first improvement was 6.9 (± 4.2) days in the AAP group and 5.8 (± 3.5) days in the TAP group; the difference was significant at the trend level (p=0.063). With respect to individual drugs, the mean time to first improvement was 7.1 (± 4.1) days for risperidone, 6.7 (± 4.2) days for olanzapine, 6.5 (± 5.2) days for ziprasidone, 6.1 (± 4.4) days for quetiapine, 7.4 (± 3.0) days for clozapine, 5.2 (± 2.4) days for haloperidol, 5.9 (± 3.8) days for perphenazine, and 6.0 (± 3.9) days for sulpiride. Differences among drugs were not significant (p=0.680). CONCLUSIONS: Analysis revealed a significant group level trend indicating that typical antipsychotic drugs have faster onsets of action than atypical antipsychotic drugs.
- MeSH
- antipsychotika terapeutické užití MeSH
- benzodiazepiny terapeutické užití MeSH
- časové faktory MeSH
- chorobopisy MeSH
- dibenzothiazepiny terapeutické užití MeSH
- haloperidol terapeutické užití MeSH
- klozapin terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- perfenazin terapeutické užití MeSH
- piperaziny terapeutické užití MeSH
- psychotické poruchy farmakoterapie MeSH
- risperidon terapeutické užití MeSH
- schizofrenie farmakoterapie MeSH
- sulpirid terapeutické užití MeSH
- thiazoly terapeutické užití MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- srovnávací studie MeSH
Antipsychotic drug perphenazine belongs to the phenothiazine group commonly reported to induce ECG changes and tachyarrhythmias. Data about its effect on ionic membrane currents in cardiomyocytes are missing. We analyzed the effect of perphenazine (0.1-100 microM) on fast sodium current I (Na) and transient outward potassium current I (to) in enzymatically isolated rat right ventricular myocytes by the whole-cell patch-clamp technique at room temperature. Perphenazine reversibly blocked I (Na) (reducing its amplitude; IC(50) = 1.24 +/- 0.10 microM) and I (to) (accelerating its apparent inactivation with a slight decrease of its amplitude; IC(50) = 38.2 +/- 3.5 microM, evaluated from changes of the time integral). The fast time constant of I (to) inactivation was significantly decreased in a concentration-dependent manner (IC(50) = 30.0 +/- 6.6 microM). Both blocks were use and frequency dependent at 3.3 Hz. We conclude that perphenazine causes concentration-, use-, and frequency-dependent block of I (Na) and I (to) . Computer simulations suggest that perphenazine interacts preferentially with I (Na) channels in inactivated states and with I (to) channels in both open and open-inactivated states.
- MeSH
- antipsychotika aplikace a dávkování toxicita MeSH
- draslíkové kanály metabolismus účinky léků MeSH
- inhibiční koncentrace 50 MeSH
- kardiomyocyty metabolismus účinky léků MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- metoda terčíkového zámku MeSH
- perfenazin aplikace a dávkování toxicita MeSH
- počítačová simulace MeSH
- potkani Wistar MeSH
- sodíkové kanály metabolismus MeSH
- srdeční komory cytologie účinky léků MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Farmakoterapie schizofrenie zasahovala v průběhu uplynulých 60 let různé cíle. Původně jako antihistaminikum syntetizovaný chlorpromazin se v psychiatrii uvedl díky schopnosti utlumit a tak nespecificky zklidnit pacienta s psychózou. Trvalo 40 let, než s tlumivým účinkem spojený název neuroleptika pro léky na odstranění psychotických příznaků začal ustupovat názvu antipsychotika. Pro jistotu, s jakou psychofarmaka používáme, je užitečný střízlivý pohled na změny v chápání indikace a mechanizmu účinku antipsychotik. Koncept schizofrenie prodělal řadu změn. Stal se užším a méně populárním pojmem, než byl v době zavedení neuroleptik. Do změny cílů farmakoterapie schizofrenie přispěl i posun v sociálním kontextu léčby – větší respekt k lidské individualitě s sebou přinesl ohled na subjektivní prožívání léčby a vztah k farmaku, na spolupráci nemocného pacienta. Hodnotí se více úspěšnost (effectiveness) než účinnost (efficacy) antipsychotika. Ta se zjišťuje spíše ve velkých pragmatických studiích jako CATIE nebo EUFEST než v metodicky přísných srovnáních dvou psychofarmak. Mění se i názor na to, co představuje hlavní výsledek farmakoterapie schizofrenie – místo tlumení neklidu požadujeme od farmakoterapie schizofrenie účinek na kognitivní příznaky a negativní symptomy, které v minulosti svědčily spíše pro bezprostřední efekt neuroleptika. Poznatky o mechanizmu účinku neuroleptik významně přispěly k pochopení biochemických korelátů schizofrenního onemocnění, ale jak neuroleptika, tak antipsychotika se v klinice používají při léčbě řady dalších diagnóz, u kterých je patogenetická podobnost se schizofrenií sporná. V minulém roce se také poprvé ukázalo, že interakce s dopaminovým receptorem není podmínkou antipsychotického účinku. To podpořilo představu, že schizofrenie nemusí nezbytně souviset především s dopaminergním mechanizmem kontroly významu podnětů. Léčba schizofrenie a její postupy jsou měnlivé procesy, a to někdy může zakrýt pozitivní změnu, kterou do léčby psychóz přinesly a která přes pohyblivost cíle přetrvává přes probíhající změny.
In the course of the last 60 years, pharmacological treatment of schizophrenia focused on varying targets. Chlorpromazine, originally an antihistaminic compound, found its main use in psychiatry because of its sedative properties. Non - specific sedation reduced the agitation of psychotic patients. It took forty years before the sedation related term „neuroleptics“ for drugs that treat psychosis, has been replaced by the more appropriate term „antipsychotics“. The confidence with which we are using antipsychotics may be well served by a sobering review of changes in the indications of these drugs and changes of the knowledge on their mechanism of action. The concept of schizophrenia itself has changed considerably. Today, it is a less popular concept with a narrower meaning, than it used to be at the time of the introduction of neuroleptics. The change in the social context of treatment also influenced targeting of pharmacotherapy in schizophrenia growing respect for human individuality meant greater attention to patient´s subjective experience, his compliance with treatment and to his attitude to medication. Effectivness replaced efficacy as an outcome measure in trials of antipsychotic drugs. Large scale pragmatic trials like CATIE or EUFEST provide for measurement of the effectivness better than methodically correct head to head trials of antipsychotics. The increasing knowledge on the mechanism of action in neuroleptics significantly helped to elucidate the biological underpinnings of schizophrenic psychosis. On the other hand, neuroleptics as well as new antipsychotics have been also used in the treatment of disorders, that only hardly have any pathogenic links with schizophrenia. Also, the expectation of the main effects of pharmacotherapy in psychosis has changed: instead of an effect on agitation, we expect an effect on cognitive and negative symptoms. In the past, negative symptoms were often thought of as necessary correlates of the neuroleptic action in psychosis. Recently, it has been also reported, that the interaction of a drug with the dopamine receptor is not a necessary condition for an antipsychotic effect. This supports the idea that schizophrenia need not necessarily be associated with the dopamine mediated control of stimuli´s salience. Treatment of schizophrenia and corresponding rules vary over time, which may mask the lasting positive changes in the therapeutic approach to psychosis.
- Klíčová slova
- ziprasidon, quetiapin, EUFEST, CATIE,
- MeSH
- amisulprid MeSH
- antipsychotika farmakologie MeSH
- benzodiazepiny farmakologie klasifikace terapeutické užití MeSH
- dibenzothiazepiny farmakologie terapeutické užití MeSH
- dopamin fyziologie MeSH
- haloperidol farmakologie terapeutické užití MeSH
- hodnotící studie jako téma MeSH
- klinické zkoušky kontrolované jako téma MeSH
- lidé MeSH
- olanzapin MeSH
- perfenazin farmakologie terapeutické užití MeSH
- piperaziny farmakologie terapeutické užití MeSH
- risperidon farmakologie terapeutické užití MeSH
- schizofrenie farmakoterapie patofyziologie MeSH
- sulpirid analogy a deriváty farmakologie terapeutické užití MeSH
- thiazoly farmakologie terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- draslíkové kanály diagnostické užití účinky léků MeSH
- experimenty na zvířatech MeSH
- financování organizované MeSH
- kardiomyocyty fyziologie účinky léků MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- perfenazin aplikace a dávkování diagnostické užití MeSH
- srdeční komory cytologie účinky léků MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- zvířata MeSH
- MeSH
- agonisté dopaminu farmakokinetika metabolismus MeSH
- antipsychotika dějiny farmakokinetika metabolismus MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- glutamáty farmakokinetika metabolismus MeSH
- klozapin farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- perfenazin farmakologie terapeutické užití MeSH
- schizofrenie farmakoterapie metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- agonisté dopaminu aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- antipsychotika ekonomika terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- perfenazin MeSH
- risperidon MeSH
- schizofrenie farmakoterapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- multicentrická studie MeSH
Od objevu chlorpromazinu se terapie schizofrenie zaměřila na látky s afinitou k dopaminovým D2-receptorům, jejichž aplikace umožnila mnoha pacientům ambulantní léčbu. Problémem této terapie byla blokáda D2-receptorů v bazálních gangliích, která vyvolávala parkinsonský syndrom. V 70. letech uvedený clozapin byl označen jako atypické antipsychotikum, jelikož nezpůsoboval extrapyramidové nežádoucí účinky. Navíc byl účinnější než starší generace těchto látek. Vzhledem k nežádoucím účinkům (mj. agranulocytóza) byla jeho preskripce omezena asi na 10 % nemocných. Clozapin méně ovlivňuje D2-receptory, naproti tomu silněji antagonizuje serotoninové (5-HT2A) receptory. Na základě tohoto poznatku byly syntetizovány další látky, které jsou označovány jako antipsychotika 2. generace. Tyto nové látky v současné době tvoří většinu antipsychotik psychiatrické preskripce, doposud však nebylo zřejmé, zda jsou účinnější a způsobují méně nežádoucích účinků než látky starší generace. Následující studie přináší toto doposud chybějící srovnání [1].
