Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) is the most common monogenic form of familial small vessel disease; no preventive or curative therapy is available. CADASIL is caused by mutations in the NOTCH3 gene, resulting in a mutated NOTCH3 receptor, with aggregation of the NOTCH3 extracellular domain (ECD) around vascular smooth muscle cells. In this study, we have developed a novel active immunization therapy specifically targeting CADASIL-like aggregated NOTCH3 ECD. Immunizing CADASIL TgN3R182C150 mice with aggregates composed of CADASIL-R133C mutated and wild-type EGF1-5 repeats for a total of 4 months resulted in a marked reduction (38-48%) in NOTCH3 deposition around brain capillaries, increased microglia activation and lowered serum levels of NOTCH3 ECD. Active immunization did not impact body weight, general behavior, the number and integrity of vascular smooth muscle cells in the retina, neuronal survival, or inflammation or the renal system, suggesting that the therapy is tolerable. This is the first therapeutic study reporting a successful reduction of NOTCH3 accumulation in a CADASIL mouse model supporting further development towards clinical application for the benefit of CADASIL patients.

• MeSH
• aktivní imunoterapie MeSH
• CADASIL * genetika   terapie   MeSH
• kapiláry metabolismus   MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• mozek metabolismus   MeSH
• mutace MeSH
• myši MeSH
• receptor Notch3 genetika   metabolismus   MeSH
• receptory Notch metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• antidepresiva terapeutické užití   MeSH
• CADASIL diagnóza   terapie   MeSH
• centrální nervový systém * patologie   MeSH
• cévní mozková příhoda diagnostické zobrazování   epidemiologie   klasifikace   komplikace   patofyziologie   patologie   prevence a kontrola   terapie   MeSH
• depresivní poruchy diagnóza   etiologie   farmakoterapie   MeSH
• diagnostické techniky a postupy klasifikace   MeSH
• hemoragická cévní mozková příhoda diagnostické zobrazování   klasifikace   terapie   MeSH
• hypertenzní encefalopatie diagnostické zobrazování   farmakoterapie   MeSH
• látky ovlivňující centrální nervový systém aplikace a dávkování   klasifikace   MeSH
• lidé MeSH
• mozek diagnostické zobrazování   patologie   MeSH
• mozková amyloidní angiopatie diagnóza   terapie   MeSH
• nemoci cév * diagnostické zobrazování   epidemiologie   klasifikace   patofyziologie   patologie   prevence a kontrola   terapie   MeSH
• subarachnoidální krvácení chirurgie   diagnostické zobrazování   klasifikace   patofyziologie   MeSH
• tromboflebitida klasifikace   MeSH
• vaskulární demence diagnóza   etiologie   farmakoterapie   klasifikace   MeSH
• vaskulitida centrálního nervového systému MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH