Olanzapin je zástupce antipsychotik druhé generace, který je doporučován jako jedno z léčiv první volby u prvních epizod schizofrenie. Přes výrazné pokroky v léčbě psychotických poruch je dlouhodobé remise dosahováno přibližně jen u 30 % pacientů. Nejen proto se neustále hledají způsoby, jak zvýšit úspěšnost léčby a zároveň predikovat odpověď na konkrétní léčivo, s cílem tuto léčbu maximálně personalisovat a vybrat vždy takové léčivo, u nějž má konkrétní pacient nejvyšší šanci dosáhnout remise. Tento článek podává přehled genetických a epigenetických faktorů, které mohou ovlivnit farmakokinetiku olanzapinu (polymorfismy biotransformačních enzymů a transportních proteinů), a dále také přehled faktorů, které mohou ovlivnit léčebné cíle (polymorfismy genů pro 5HT2A, 5HT2C, D2, D3 receptory, úroveň acetylace histonů a demethylaci DNA).
Olanzapine as one of the second-generation antipsychotics, is recommended as afirst-line treatment for the first episodes of schizophrenia. Despite significant progress in the treatment of psychotic disorders, long-term remission is achieved in only 30% of patients. Due to this, there are investigated various ways to increase the success rate of the treatment and ways to predict the response of particular treatment with the aim of personalized treatment - i.e. selection of the drug with the greatest probability of remission in distinct patient. This article provides an overview of the genetic and epigenetic factors that affect pharmacokinetics of olanzapine (polymorphisms of biotransformation enzymes and transport proteins), as well as an overview of factors that affect therapeutic targets (5HT2A, 5HT2C, D2, D3 receptor polymorphisms, histone acetylation and DNA demethylation).
- MeSH
- epigenomika MeSH
- genetika MeSH
- lidé MeSH
- olanzapin * farmakokinetika metabolismus terapeutické užití MeSH
- receptory dopaminové genetika účinky léků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
BACKGROUND: Several studies indicated that antipsychotic treatment response and side effect manifestation can be different due to inter-individual variability in genetic variations. AIM OF THE STUDY: Here we perform a case-control study to explore a potential association between schizophrenia and variants within the antipsychotic drug molecular targets (DRD1, DRD2, DRD3, HTR2A, HTR6) and metabolizing enzymes (CYP2D6, COMT) genes in Armenian population including also analysis of their possible relationship with disease clinical symptoms. METHODS: A total of 18 SNPs was studied in patients with schizophrenia (n = 78) and healthy control subjects (n = 77) using MassARRAY genotyping. RESULTS: We found that two studied genetic variants, namely DRD2 rs4436578*C and HTR2A rs6314*A are underrepresented in the group of patients compared to healthy subjects. After the correction for multiple testing, the rs4436578*C variant remained significant while the rs6314*A reported borderline significance. No significant differences in minor allele frequencies for other studied variants were identified. Also, a relationship between the genotypes and age of onset as well as disease duration has been detected. CONCLUSIONS: The DRD2 rs4436578*C genetic variant might have protective role against schizophrenia, at least in Armenians.
- MeSH
- antipsychotika terapeutické užití MeSH
- cytochrom P-450 CYP2D6 genetika MeSH
- dopamin genetika metabolismus MeSH
- dospělí MeSH
- frekvence genu MeSH
- genetická predispozice k nemoci MeSH
- genetické asociační studie MeSH
- genotyp MeSH
- jednonukleotidový polymorfismus * MeSH
- katechol-O-methyltransferasa genetika MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- metabolické sítě a dráhy genetika MeSH
- mladý dospělý MeSH
- receptory dopaminové genetika MeSH
- receptory serotoninové genetika MeSH
- schizofrenie farmakoterapie genetika MeSH
- senioři MeSH
- serotonin genetika metabolismus MeSH
- studie případů a kontrol MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladý dospělý MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- alkoholdehydrogenasa genetika MeSH
- alkoholismus * genetika MeSH
- dopamin genetika MeSH
- genetická predispozice k nemoci * MeSH
- lidé MeSH
- nikotinové receptory genetika MeSH
- polymorfismus genetický MeSH
- poruchy spojené s užíváním psychoaktivních látek * genetika MeSH
- poruchy vyvolané užíváním tabáku * genetika MeSH
- receptory dopaminové genetika MeSH
- závislost (psychologie) MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Although c-Fos protein is one of the principal molecules in intracellular signaling, c-fos gene disruption is associated with alterations in neuronal functions that do not correspond to its importance in function. The aim of the study was to evaluate the changes of dopaminergic system together with acetylcholinesterase (AChE) in c-fos disruption (KO). KO male mice showed an increase in D₁-like receptor (279% of WT) and D₂-like receptor (345% of WT) binding sites in the cortex. On the gene expression level (assessed by real-time PCR), lower quantities of D₁R-mRNA (0.64) and D₅R-mRNA (0.6) were found in females when compared to males in the frontal cortex, higher D₂R-mRNA in the parietal (1.43) and temporal (2.64) cortex and lower AChE-mRNA (0.67). On the contrary, female striatum contained higher level of D₂R-mRNA (1.62) and AChE-mRNA (1.57) but lower level of D₃R-mRNA (0.73). Hypothalamic D₁R-mRNA, D₂R-mRNA and D₄R-mRNA were higher in females (1.38, 1.63, and 1.68, respectively). Disruption of c-fos increased selectively D₅R-mRNA (1.31) in male parietal cortex, D₂R-mRNA (1.72) in male temporal cortex, and cerebellar D₂R-mRNA in both males (1.43) and females (1.42), respectively. In females, we found rather decrease in DR-mRNA. Multiple correlations in mRNA quantities (in WT mice) were found, which changed considerably upon c-fos KO. Main interactions in WT were inter-regional, CNS of KO underwent an extensive restructuring comprising intraregional interactions in the frontal cortex, hypothalamus, and cerebellum. These changes in DR (between others) could be considered as one of the adaptive mechanisms in c-fos KO mice.
- MeSH
- acetylcholinesterasa genetika metabolismus MeSH
- antagonisté dopaminu farmakokinetika MeSH
- benzazepiny farmakokinetika MeSH
- mapování mozku MeSH
- messenger RNA metabolismus MeSH
- mozek účinky léků metabolismus MeSH
- myši inbrední C57BL MeSH
- myši knockoutované MeSH
- myši MeSH
- protoonkogenní proteiny c-fos nedostatek MeSH
- receptory dopaminové genetika metabolismus MeSH
- regulace genové exprese účinky léků genetika MeSH
- sexuální faktory MeSH
- spiperon farmakokinetika MeSH
- tritium farmakokinetika MeSH
- vazba proteinů účinky léků genetika MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- mužské pohlaví MeSH
- myši MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
OBJECTIVE: The purpose of this study was the correlation of the combined type of ADHD in children and Taq IA polymorphism DRD2 gene. We hypothesized a positive correlation of DRD2 polymorphisms in the combined type of ADHD patients without co-morbidity. PATIENTS AND METHODS: Our research sample included 586 unrelated boys of the Czech origin aged between 6 and 13 years. The ADHD group consisted of 269 boys and the control group consisted of 317 boys. PCR detection of the DRD2 polymorphism was carried out by using primers, described by Grandy (Grandy et al. 1989). RESULTS: The comparison of genotype frequencies showed statistically highly significant difference between the studied groups (p<0.0001). A statistically significant difference was also found when the allelic frequencies between the two groups were compared (p<0.0001), with the A1 allele having a 4.359 fold higher risk of ADHD (Risk Ratio=4.359, 95% CI of RR=3.5753 to 5.3144, Odds Ratio= 7.7824; 95% CI of OR=10.315 to 13.6719). CONCLUSIONS: Our results presented a highly positive correlation between the combined type of ADHD without co-morbidity and ANKK l (DRD2) polymorphism .
- MeSH
- dítě MeSH
- frekvence genu MeSH
- genetická predispozice k nemoci MeSH
- genotyp MeSH
- hyperkinetická porucha epidemiologie genetika MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- polymorfismus délky restrikčních fragmentů fyziologie MeSH
- protein-serin-threoninkinasy genetika MeSH
- receptory dopaminové genetika MeSH
- receptory dopaminu D2 genetika MeSH
- restrikční endonukleasy typu II metabolismus MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
- Klíčová slova
- Strattera,
- MeSH
- dospělí MeSH
- hyperkinetická porucha diagnóza etiologie terapie MeSH
- kognitivně behaviorální terapie MeSH
- lidé MeSH
- methylfenidát terapeutické užití MeSH
- mozková hypoxie etiologie komplikace MeSH
- neurobehaviorální symptomy fyziologie MeSH
- poruchy nálady MeSH
- prenatální poškození MeSH
- propylaminy škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- receptory dopaminové genetika MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
Předpokládá se, že kognitivní funkce mohou být v genetických studiích u psychiatrických poruch vhodnějším fenotypem než samotný klinický obraz, který je více ovlivněn faktory prostředí (Gottesman, 2003). U ADHD je přítomna porucha kognitivních funkcí z definice této poruchy. Od nehyperkinetické populace se skupina pacientů s ADHD odlišuje poruchou pozornosti a zvýšenou impulzivitou. Další poruchy existují v inhibici motoriky. Bylo zjištěno, že chybná inhibice odpovědi (která souvisí s impulzivitou) je vhodným endofenotypem ADHD a vyskytuje se i u příbuzných pacientů, kteří nevykazují klinické známky ADHD (Slaats-Willemse, 2003, Aron 2005). Vhodným endofenotypem je rovněž pozornost (Fan, 2001). Metodika: V naší práci jsme zkoumali korelace mezi genotypem a výsledky neuropsychologických testů (TDT, TE-NA-ZO a baterie NES2) u homogenní kavkazské populace 119 chlapců ve věku 7-13 let s dg. hyperkinetická porucha (F90.X dle MKN-10) - dále HKP. Byl stanoven genotyp pro "dopaminové" geny (DRD2, DRD4, DAT). Výsledky: V souboru jsme hledali korelaci mezi výsledky psychologických testů a genotypy jednotlivých genů. Korelační koeficienty pro žádnou kombinaci nebyly statisticky signifikantně odlišné od náhodného rozdělení. Závěr: V našem souboru jsme neprokázali korelace mezi polymorfismy "dopaminových" genů a výsledky neuropsychologických testů. Polymorfismus těchto genů v populaci českých hypekinetických chlapců neovlivňuje výkony v psychologických testech.
It is assumed that cognitive functions may be a better phenotype in genetic studies of psychiatric disorders than clinical picture itself as it is more influenced by the external factors (Gottesman, 2003). A cognitive deficit is present in ADHD patients as a matter of definition. The ADHD group differs from the non-ADHD population in terms of attention deficit and increased impulsivity. Other deficits exist in motor function inhibition. It has been found that incorrect response inhibition (which relates to impulsivity) is a suitable endophenotype of ADHD and is present as well in relatives of patients who themselves do not express clinical signs od ADHD (Slaats-Willemse, 2003, Aron, 2005). Attention is a suitable endophenotype as well (Fan, 2001). Method: In the present study the correlations between genotype and results of neuropsychological tests (TDT, TE-NA-ZO and NES2 battery) were studied in a homogenous Caucasian population of 119 boys in the age range 7-13 diagnosed with Hyperkinetic disorder (HKP - F90.X according to the ICD-10). The genotype for "dopaminergic" genes (DRD2, DRD4, DAT) was assessed. Results: Correlations between the results of psychological tests and genotypes of each gene were examined. The correlation coeficients for any combination were not significantly different from a random distribution. Conclusion: We did not prove any correlations between the "dopaminergic" genes polymorphisms and the results of neuropsychological tests in our sample. Polymorphisms of these genes do not influence the performance in psychological tests in the population of Czech hyperkinetic boys.
ADHD (attention hyperactivity disorder) je polygenní porucha s různými zkoumanými kandidátskými geny (40 genů dopaminergního noradrenergního serotoninergního a GABAergního systému). Výzkum pouze některých genů přinesl konzistentní výsledky. (DRD4, DAT, DRD5, DBH, 5HTT, HTR1B and SNAP25). Výsledky výzkumu ostatních genů nejsou do současnosti jednoznačné. (DRD2, DRD3, MAO, ADR2A, GABA A3, GABA B3) Sdělení uvádí nejdůležitější genetická data dopaminergního systému v korelaci s biochemickými parametry.
ADHD (attention hyperactivity disorder) is a polygenetic disorder with various candidate genes. At this time, more than thirty dopaminergic, noradrenergic, serotonergic and GABA-ergic genes are known. The research of only some candidate genes (DRD4, DAT, DRD5, DBH, 5HTT, HTR1B and SNAP25) brought relatively consistent results confirming the heredity of ADHD syndromes. The results of research of other genes (DRD2, DRD3, MAO, ADR2A, GABA A3, GABA B3) are not clear yet. This paper summarizes the most important genetic data of dopaminergic system in correlations with biochemical periphery parameters.
- MeSH
- behaviorální terapie MeSH
- farmakoterapie MeSH
- hyperkinetická porucha etiologie genetika psychologie MeSH
- lidé MeSH
- předškolní dítě MeSH
- receptory dopaminové genetika nedostatek MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- předškolní dítě MeSH
- Geografické názvy
- Spojené státy americké MeSH
