BACKGROUND AND AIMS: Alpha-1 antitrypsin deficiency is an inherited disorder caused by alpha-1 antitrypsin (AAT) mutations. We analysed the association between alcohol intake and liver-related parameters in individuals with the heterozygous/homozygous Pi*Z AAT variant (Pi*MZ/Pi*ZZ genotype) found in the United Kingdom Biobank and the European Alpha1 liver consortium. METHODS: Reported alcohol consumption was evaluated in two cohorts: (i) the community-based United Kingdom Biobank (17 145 Pi*MZ, 141 Pi*ZZ subjects, and 425 002 non-carriers [Pi*MM]); and (ii) the European Alpha1 liver consortium (561 Pi*ZZ individuals). Cohort (ii) included measurements of carbohydrate-deficient transferrin (CDT). RESULTS: In both cohorts, no/low alcohol intake was reported by >80% of individuals, while harmful consumption was rare (~1%). Among Pi*MM and Pi*MZ individuals from cohort (i), moderate alcohol consumption resulted in a <30% increased rate of elevated transaminases and ~50% increase in elevated gamma-glutamyl transferase values, while harmful alcohol intake led to an at least twofold increase in the abnormal levels. In Pi*ZZ individuals from both cohorts, moderate alcohol consumption had no marked impact on serum transaminase levels. Among Pi*ZZ subjects from cohort (ii) who reported no/low alcohol consumption, those with increased CDT levels more often had signs of advanced liver disease. CONCLUSIONS: Pi*MZ/Pi*ZZ genotype does not seem to markedly aggravate the hepatic toxicity of moderate alcohol consumption. CDT values might be helpful to detect alcohol consumption in those with advanced fibrosis. More data are needed to evaluate the impact of harmful alcohol consumption.

• MeSH
• alfa-1-antitrypsin * genetika   krev   MeSH
• deficit alfa1-antitrypsinu * genetika   krev   diagnóza   komplikace   MeSH
• dospělí MeSH
• fenotyp * MeSH
• gama-glutamyltransferasa krev   MeSH
• genotyp MeSH
• játra patologie   MeSH
• kohortové studie MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• pití alkoholu * škodlivé účinky   MeSH
• senioři MeSH
• transferin * analýza   metabolismus   analogy a deriváty   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• Geografické názvy
• Evropa MeSH
• Spojené království MeSH

BACKGROUND: The PI*S variant is one of the most prevalent mutations within alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD). The risk of developing AATD-related lung disease in individuals with the PI*SS genotype is poorly defined despite its substantial prevalence. Our study aimed to characterize this genotype and its risk for lung disease and compare it with the PI*ZZ and PI*SZ genotypes using data from the European Alpha-1 antitrypsin Deficiency Research Collaboration international registry. METHOD: Demographic, clinical, functional, and quality of life (QoL) parameters were assessed to compare the PI*SS characteristics with the PI*SZ and PI*ZZ controls. A propensity score with 1:3 nearest-neighbour matching was performed for the most important confounding variables. RESULTS: The study included 1007 individuals, with PI*SS (n = 56; 5.6%), PI*ZZ (n = 578; 57.4%) and PI*SZ (n = 373; 37.0%). The PI*SS population consisted of 58.9% men, with a mean age of 59.2 years and a mean FEV1(% predicted) of 83.4%. Compared to PI*ZZ individuals they had less frequent lung disease (71.4% vs. 82.2%, p = 0.037), COPD (41.4% vs. 60%, p = 0.002), and emphysema (23.2% vs. 51.9%, p < 0.001) and better preserved lung function, fewer exacerbations, lower level of dyspnoea, and better QoL. In contrast, no significant differences were found in the prevalence of lung diseases between PI*SS and PI*SZ, or lung function parameters, exacerbations, dyspnoea, or QoL. CONCLUSIONS: We found that, as expected, the risk of lung disease associated with the PI*SS genotype is significantly lower compared with PI*ZZ, but does not differ from that observed in PI*SZ individuals, despite having higher serum AAT levels. TRIAL REGISTRATION: www. CLINICALTRIALS: gov (ID: NCT04180319).

• MeSH
• alfa-1-antitrypsin * genetika   MeSH
• deficit alfa1-antitrypsinu * genetika   epidemiologie   diagnóza   MeSH
• genotyp * MeSH
• kvalita života MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• plicní nemoci genetika   epidemiologie   diagnóza   MeSH
• registrace MeSH
• rizikové faktory MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• multicentrická studie MeSH

Deficit alfa-1-antitrypsinu (AATD) je jedním z nejčastějších genetických onemocnění. Většina osob nese dvě kopie divoké alely M genu SERPINA1, který kóduje alfa-1-antitrypsin (AAT), a má normální AAT v krvi. Devadesát pět procent případů těžkého deficitu AAT je důsledkem homozygotní záměny Glu342Lys (alela Z), která je přítomna u 1 z 25 osob evropského původu. Mírný nedostatek AAT je obvykle důsledkem mutace Glu264Val (alela S). AAT je syntetizován v játrech a vylučován do krve, kde je jeho hlavní úlohou chránit plicní tkáň před působením neutrofilní elastázy. Bodové mutace mohou vést k precipitaci AAT v játrech, což vede k jaterní fibróze a cirhóze vlivem proteotoxického stresu („gain of function“). Naopak nedostatek cirkulujícího AAT predisponuje homozygoty s těžkým deficitem k časnému vzniku plicního emfyzému („loss of function“). Článek podává přehled současných poznatků o patofyziologii deficitu AAT, možnostech jeho diagnostiky a diskutuje možnosti léčby plicního onemocnění i nové možnosti léčby jaterního onemocnění.

Alpha-1-antitrypsin (AAT) deficiency (AATD) is one of the most common genetic disorders. Most people carry two copies of the wild-type M allele of the SERPINA1 gene, which encodes AAT, and have normal blood concentrations of AAT. Ninety-five percent of cases of severe AAT deficiency result from the homozygous Glu342Lys substitution (Z allele), which is present in 1 in 25 persons of European descent. Mild AAT deficiency is usually due to the Glu264Val mutation (S allele). AAT is synthesized in the liver and secreted into the blood. Its primary role is to protect lung tissue from neutrophil elastase attack. Point mutations can lead to the retention of AAT in the liver, leading to liver fibrosis and cirrhosis due to proteotoxic stress ("gain of function"), whereas the lack of circulating AAT predisposes homozygotes with severe deficiency to early onset of pulmonary emphysema ("loss of function"). This article reviews current knowledge of the pathophysiology of AAT deficiency, and its diagnostic options and discusses treatment options for pulmonary and novel treatment strategies in liver disease.

• MeSH
• alfa-1-antitrypsin krev   MeSH
• deficit alfa1-antitrypsinu * diagnóza   farmakoterapie   genetika   komplikace   MeSH
• jaterní cirhóza diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• plicní emfyzém diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Deficit a1-antitrypsinu (AATD) je autozomálně kodominantní onemocnění projevující se rozvojem emfyzému plic v mladém věku a onemocněním jater. Bodová mutace genu SERPINA1, který a1-antitrypsin (AAT) kóduje, způsobuje defektní sekundární strukturu proteinu, který se následně hromadí v endoplazmatickém retikulu hepatocytů a není transportován do krve a tělesných tekutin. Nedostatek AAT, který blokuje neutrofilní elastázu v plicích, tak umožní proteolytické poškození pojivové tkáně plic, což vede k rozvoji emfyzému plic. Jaterní onemocnění je způsobeno hromaděním mutovaného AAT v jaterních buňkách, což vede k proteotoxickému jaternímu poškození, které může vést až k jaterní cirhóze. Transplantace jater (LT) představuje jedinou kurativní metodu, po LT má příjemce jaterního štěpu fenotyp dárce orgánu a normální sérové koncentrace AAT. Indikace k LT má být zvážena u všech pacientů s AATD a konečným stadiem selhání jater. Tito nemocní mají být odesláni do transplantačního centra v okamžiku vzniku závažných komplikací, jako jsou variceální krvácení, ascites, encefalopatie, hepatorenální syndrom. U pacientů s hepatocelulárním karcinomem je LT optimální léčebnou metodou v případě časného, neresekabilního tumoru. Načasování LT je zcela zásadní, LT má být provedena dříve, než pacient vyvine život ohrožující komplikace jaterního onemocnění. LT má být zvažována u pacientů Child- -Pughovy klasifikace B a C a při MELD (Model of End-Stage Liver Disease) skóre 15 a vyšším. Přežití nemocných po LT je v současné době excelentní.

Alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD) is an autosomal codominant genetic condition which manifests with lung emphysema at young age and with liver disease. A point mutation in the SERPINA1 gene, which encodes a1-antitrypsin (AAT), causes a defective secondary structure of the protein, which subsequently accumulates in the endoplasmic reticulum of hepatocytes and is not transported into the blood and body fluids. Deficiency of AAT, which inhibits neutrophil elastase in the lung, thus allows proteolytic damage to the connective tissue of the lung, leading to the development of emphysema. Liver disease is caused by the accumulation of the mutant AAT in liver cells, contributing to proteotoxic liver injury that can lead to liver cirrhosis. Liver transplantation (LT) is the only curative method; after LT, the recipient has the phenotype of the donor organ and normal serum AAT concentrations. The indication for LT should be considered in all patients with AATD and end-stage liver disease. The patients should be referred to the transplant centre when severe complications of liver cirrhosis, such as variceal bleeding, ascites, encephalopathy, and hepatorenal syndrome. In patients with hepatocellular carcinoma, LT represents an optimal treatment modality in the case of an early, unresectable tumour. The timing of LT is crucial; LT should be performed before the patient develops life-threatening complications of end-stage liver disease. LT should be considered in patients of Child-Pugh classification B and C and MELD score of 15 points or higher. Survival of patients after LT for AADT is excellent.

• MeSH
• deficit alfa1-antitrypsinu * diagnóza   patologie   terapie   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• nemoci jater etiologie   komplikace   terapie   MeSH
• plicní emfyzém MeSH
• selhání jater terapie   MeSH
• transplantace jater * MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Český registr deficitu alfa-1 antitrypsinu (AATD) shromažďuje vybraná klinická data jedinců s těžkými genotypy. Současná studie uvádí analýzu dopadu kouření jako rizikového faktoru k vývoji CHOPN u jedinců s těžkým AATD. Výsledky studie ukazují, že těžký AATD není nutně spojen s vývojem CHOPN, přibližně čtvrtina jedinců nemá při vstupu do registru žádné zjevné postižení respiračního systému. A pokud dojde k postižení respiračního systému, jeho klinická prezentace je u celoživotních nekuřáků ve srovnání s aktivními kuřáky opožděna v průměru o 20 let. Nekuřáctví je tudíž nejdůležitějším opatřením v prevenci i léčbě AATD.

• MeSH
• chronická obstrukční plicní nemoc * diagnóza   prevence a kontrola   MeSH
• deficit alfa1-antitrypsinu * diagnóza   komplikace   MeSH
• kouření * škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• výzkumný projekt MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• alfa-1-antitrypsin genetika   MeSH
• deficit alfa1-antitrypsinu * diagnóza   epidemiologie   genetika   MeSH
• fenotyp MeSH
• lidé MeSH
• registrace MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• dopisy MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

BACKGROUND: Alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD) is a rare disease that is associated with an increased risk of pulmonary emphysema. The European AATD Research Collaboration (EARCO) international registry was founded with the objective of characterising the individuals with AATD and investigating their natural history. METHODS: The EARCO registry is an international, observational and prospective study of individuals with AATD, defined as AAT serum levels < 11 μM and/or proteinase inhibitor genotypes PI*ZZ, PI*SZ and compound heterozygotes or homozygotes of other rare deficient variants. We describe the characteristics of the individuals included from February 2020 to May 2022. RESULTS: A total of 1044 individuals from 15 countries were analysed. The most frequent genotype was PI*ZZ (60.2%), followed by PI*SZ (29.2%). Among PI*ZZ patients, emphysema was the most frequent lung disease (57.2%) followed by COPD (57.2%) and bronchiectasis (22%). Up to 76.4% had concordant values of FEV1(%) and KCO(%). Those with impairment in FEV1(%) alone had more frequently bronchiectasis and asthma and those with impairment in KCO(%) alone had more frequent emphysema and liver disease. Multivariate analysis showed that advanced age, male sex, exacerbations, increased blood platelets and neutrophils, augmentation and lower AAT serum levels were associated with worse FEV1(%). CONCLUSIONS: EARCO has recruited > 1000 individuals with AATD from 15 countries in its first 2 years. Baseline cross sectional data provide relevant information about the clinical phenotypes of the disease, the patterns of functional impairment and factors associated with poor lung function. Trial registration www. CLINICALTRIALS: gov (ID: NCT04180319).

• MeSH
• alfa-1-antitrypsin genetika   MeSH
• bronchiektazie * diagnóza   epidemiologie   MeSH
• chronická obstrukční plicní nemoc * genetika   MeSH
• deficit alfa1-antitrypsinu * diagnóza   epidemiologie   genetika   MeSH
• genotyp MeSH
• lidé MeSH
• plicní emfyzém * diagnóza   epidemiologie   komplikace   MeSH
• prospektivní studie MeSH
• průřezové studie MeSH
• registrace MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• pozorovací studie MeSH

• Klíčová slova
• augmentace,
• MeSH
• chronická obstrukční plicní nemoc * etiologie   MeSH
• deficit alfa1-antitrypsinu * diagnóza   epidemiologie   MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• lidé MeSH
• progrese nemoci MeSH
• registrace statistika a číselné údaje   MeSH
• statistika jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• RAPID, augmentační léčba,
• MeSH
• alfa-1-antitrypsin * aplikace a dávkování   krev   terapeutické užití   MeSH
• deficit alfa1-antitrypsinu * diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• desmosin krev   MeSH
• intravenózní podání MeSH
• isodesmosin krev   MeSH
• lidé MeSH
• management nemoci MeSH
• multicentrické studie jako téma MeSH
• parenchymatická tkáň účinky léků   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• registrace MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• alfa-1-antitrypsin aplikace a dávkování   krev   terapeutické užití   MeSH
• chronická obstrukční plicní nemoc * epidemiologie   etiologie   patofyziologie   MeSH
• deficit alfa1-antitrypsinu * diagnóza   farmakoterapie   komplikace   MeSH
• lidé MeSH
• plicní emfyzém etiologie   patofyziologie   MeSH
• registrace MeSH
• spirometrie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH