BACKGROUND: A detailed understanding of alterations in olanzapine pharmacokinetics during acute inflammatory states, associated with infections, remains lacking. This study aimed to investigate the impact of endotoxemia on the pharmacokinetics of olanzapine and desmethylolanzapine (DMO) in mice. METHODS: C57BL/6N mice received an intraperitoneal injection of lipopolysaccharide (LPS, 5 mg/kg) or saline (controls), followed 24 hours later by single oral or intravenous doses of olanzapine or intravenous DMO. Concentrations and unbound fractions of olanzapine and DMO were measured in the plasma and brain homogenates. RESULTS: In LPS-injected mice, the area under the concentration-time curve (AUCs) for olanzapine increased 3.8-fold in the plasma and 5.2-fold in brain homogenates, in consequence of a higher absolute bioavailability of olanzapine (+200%), a lower plasma clearance (-34%), and a higher brain penetration ratio for the unbound drug relative to controls (Kp,uu,brain 6.2 vs. 4.1). LPS attenuated the hepatic mRNA expression of cytochrome P450 1A2 and the metabolism of olanzapine to DMO. However, the AUC of plasma DMO increased by 140% due to a 4.8-fold decrease in the plasma clearance of DMO. The brain penetration of DMO was minimal (Kp,uu,brain ≤ 0.051). The LPS-injected mice exhibited a downregulation of the hepatic and ileal mRNA expression of P-glycoprotein (Abcb1a), whereas the expression of Abcb1a and Abcb1b in the brain was upregulated. CONCLUSIONS: Endotoxemia notably increases olanzapine concentrations in the plasma and brain following oral administration in mice. Further studies should clarify whether altered pharmacokinetics results in adverse effects in acutely infected patients taking oral olanzapine.
- MeSH
- antipsychotika * farmakokinetika krev aplikace a dávkování MeSH
- aplikace orální MeSH
- benzodiazepiny * farmakokinetika krev aplikace a dávkování MeSH
- endotoxemie * metabolismus chemicky indukované MeSH
- lipopolysacharidy MeSH
- mozek * metabolismus účinky léků MeSH
- myši inbrední C57BL MeSH
- myši MeSH
- olanzapin farmakokinetika MeSH
- zánět * chemicky indukované metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- mužské pohlaví MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
A novel non-aqueous capillary electrophoresis - tandem mass spectrometry method for the simultaneous separation, identification and quantification of nine designer benzodiazepines (bentazepam, etizolam, deschloroetizolam, diclazepam, flubromazepam, flubromazolam, nimetazepam, phenazepam, and pyrazolam) was developed. A non-aqueous running electrolyte consisting of 25mM ammonium acetate with 100mM trifluoroacetic acid in acetonitrile was used. The separation was carried out using a semipermanent coated capillary (successive multiple ionic-polymer coating) with a strong anodic electroosmotic flow at a negative separation voltage within twelve minutes. Electrospray ionization with a triple quadrupole mass spectrometry was utilized for the identification and quantification of selected designer benzodiazepines in a positive ionization mode. The developed method was validated and applied on the analysis of spiked serum sample following a simple liquid-liquid extraction. The LODs of the designer benzodiazepines were between 1.5 and 15.0ngmL-1.
- MeSH
- benzodiazepiny krev MeSH
- elektroforéza kapilární MeSH
- extrakce kapalina-kapalina MeSH
- hexadimethrin bromid chemie MeSH
- hmotnostní spektrometrie s elektrosprejovou ionizací MeSH
- lidé MeSH
- limita detekce MeSH
- nové syntetické drogy analýza MeSH
- tandemová hmotnostní spektrometrie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
A new ultra high performance liquid chromatography with electrospray ionization time of flight mass spectrometry method for the selective and sensitive separation, identification, and determination of selected designer benzodiazepines (namely, pyrazolam, phenazepam, etizolam, flubromazepam, diclazepam, deschloroetizolam, bentazepam, nimetazepam, and flubromazolam) in human serum was developed. The separation of the studied designer benzodiazepines was achieved on C18 chromatographic column using gradient elution within 6 min without any significant matrix interferences. Liquid-liquid extraction with butyl acetate was applied for serum samples cleanup and preconcentration of studied designer benzodiazepines. The method was validated in terms of linearity, limit of detection, limit of quantification, matrix effects, specificity, precision, accuracy, recovery, and sample stability. The limit of detection values were 0.10-0.15 ng/mL. The method was applied to a spiked serum sample to demonstrate its applicability for systematic toxicology analysis. Furthermore, a capillary chromatographic method with micellar electrokinetic chromatography was used for the estimation of partition coefficients of studied designer benzodiazepines as important parameters to evaluate their pharmacological and toxicological properties.
Překročí-li u řidiče motorového vozidla (MV) hladina alkoholu v séru 1 g/kg, bývá řidič trestně stíhán pro přečin Ohrožení pod vlivem návykové látky dle § 274 trestního zákoníku. Stejně tak byl donedávna stíhán, bylo-li mu zjištěno v séru jakékoli množství drogy (nejčastěji THC, metamfetaminu). U nealkoholových návykových látek se však prosazují podobné hranice jako u alkoholu, tedy 1. hranice, pod kterou se řidič nepovažuje za ovlivněného (u alkoholu 0,2 g/kg), 2. hranice, nad kterou je vyloučena způsobilost k řízení MV, tedy jde o trestný čin (u alkoholu 1 g/kg). Mezi těmito hranicemi se jedná o přestupek (hladina snižující způsobilost k řízení MV). O těchto dvou hranicích pojednává tento článek. První hranice (tzv. cut-off) je v ČR stanovena s účinností od 2. 4. 2014 na základě novelizace zákona č. 361/2000 Sb. a příslušným prováděcím předpisem (Nařízení vlády č. 41/2014 Sb.) u tetrahydrokanabinolu (2 ng/ml), met/amfetaminu/MDMA (25 ng/ml), morfinu (10 ng/ml) a kokainu a benzoylekgoninu (25 ng/ml). Po druhé hranici (mezi přestupkem a tr. činem) je v justiční praxi vysoká poptávka: Usnesení Nejvyššího soudu ČR z 12. 5. 2010 (Tdo 449/2010) judikuje, že je „Nezbytné porovnat množství zjištěné látky s 1 promilí alkoholu v krvi průměrného občana…“ Tento článek informuje o tom, že toto porovnání v praxi je možné: Hranice mezi přestupkem a tr. činem je totožná s hranicí mezi terapeutickým rozmezím a intoxikací, např. u THC 10 ng/ml a u met/amfetaminů 200 ng/ml, přestože k legislativnímu zavedení těchto hranic se neschyluje, stejně jako hranice alkoholu 1 g/kg není založena na žádném právním předpisu. Účinky jednotlivých drog jsou sice individuální, ale tak je tomu i u alkoholu, a přesto česká justice pracuje s pevnou hranicí 1 g/kg alkoholu. Článek se dále zabývá hodnocením halucinogenů, opiátů a zejm. benzodiazepinů při řízení MV. Odhalení léčiv při řízení samo o sobě nic neznamená, pokud není k dispozici popis duševního stavu (který by policisté měli popisovat standardizovaně) vylučující řízení MV. Jedinou novinkou je, že policisté mají nástroj benzodiazepiny v terénu odhalovat. Článek kritizuje, že i v souhrnu údajů o přípravku (SPC) jsou neurčité, ba i rozdílné pokyny ohledně řízení MV. Článek popisuje užití přístrojů Drugwipe 5 a Dräger DrugTest 5000. Popsány jsou projevy ovlivnění při řízení MV u met/amfetaminů/MDMA, THC a opiátů.
If the serum level of alcohol in a driver of a motor vehicle (MV) exceeds 1 g/kg, the driver is prosecuted for the misdemeanour of threat under the influence of addictive substance according to Article 274 of the Penal Code. Similarly, until recently, a driver has been prosecuted if any amount of a drug (most commonly THC or methamphetamine) was detected in the serum. In nonalcoholic addictive substances, however, cut-off levels similar to those in alcohol have been advocated, i. e. 1. a cut-off level below which a driver is not considered to be under the influence (0.2 g/kg for alcohol); 2. a cut-off level above which fitness to drive is lacking completely, thus it is a criminal offence (1 g/kg for alcohol). Between these cut-offs, it is an offence (a level reducing the fitness to drive). This article deals with these two cut-offs. The first cut-off level came into effect in the Czech Republic as of 2 April 2014 based on an amendment to Act No. 361/2000 Coll. and the related implementing regulation (Government Decree No. 41/2014 Coll.) for tetrahydrocannabinol (2 ng/ml), meth/amphetamine/MDMA (25 ng/ml), morphine (10 ng/ml) and cocaine, and benzoylecgonine (25 ng/ml). There is high demand for the second cut-off level (between an offence and a criminal offence) in the judicial practice: the Czech Supreme Court's resolution from 12 May 2010 (appeal in criminal matters 449/2010) states that it is "necessary to compare the amount of substance detected with 1 per mille of alcohol in the blood of an average citizen…" This article states that this comparison is possible in the practice: the cut-off level between an offence and a criminal offence is identical to that between the therapeutic range and intoxication, e. g. 10 ng/ml in THC and 200 ng/ml in meth/amphetamines, although no legislative implementation of these cut-off levels has been planned, just as the cut-off level of alcohol of 1 g/kg has not been based on any legal regulation. The effects of particular drugs are individual as is the case with alcohol, yet the Czech judiciary uses a fixed cut-off level of 1 g/kg of alcohol. The article also deals with the evaluation of hallucinogens, opiates, and, in particular, benzodiazepines during the driving of MVs. Detection of medications in a driver has no value in itself unless a description of the mental status (that should be described in a standardized manner by police officers) is available that would preclude the driving of MVs. The only novelty is that police officers have a tool for detecting benzodiazepines in the field. The article criticizes that even in the Summary of Product Characteristics (SPC) there are uncertain or even different instructions regarding the driving of MVs. The article describes the use of Drugwipe 5 and Dräger DrugTest 5000 systems. Also described are the manifestations of being under the influence of meth/ amphetamines/MDMA, THC, and opiates while driving MVs. under the influence of addictive substance, Government Decree No. 41/2014 Coll., SPC, Drugwipe 5, Dräger DrugTest 5000.
- MeSH
- benzodiazepiny analýza krev škodlivé účinky MeSH
- dopravní nehody prevence a kontrola MeSH
- ethanol analýza krev MeSH
- lidé MeSH
- methamfetamin analýza škodlivé účinky MeSH
- odhalování abúzu drog přístrojové vybavení MeSH
- poruchy spojené s užíváním opiátů psychologie MeSH
- poruchy spojené s užíváním psychoaktivních látek * psychologie MeSH
- řízení motorových vozidel * zákonodárství a právo MeSH
- tetrahydrokanabinol analýza škodlivé účinky MeSH
- zákonodárství jako téma MeSH
- značení léčiv zákonodárství a právo MeSH
- znalecký posudek * metody zákonodárství a právo MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
- MeSH
- azepiny izolace a purifikace krev moč MeSH
- benzodiazepiny izolace a purifikace krev moč MeSH
- chromatografie plynová metody přístrojové vybavení MeSH
- ethanol izolace a purifikace krev MeSH
- flunitrazepam izolace a purifikace krev moč MeSH
- gastrointestinální obsah chemie účinky léků MeSH
- hmotnostní spektrometrie metody přístrojové vybavení MeSH
- lidé MeSH
- senioři MeSH
- soudní toxikologie metody MeSH
- utonutí MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- MeSH
- benzodiazepiny krev metabolismus moč MeSH
- benzofenony krev metabolismus moč MeSH
- chromatografie na tenké vrstvě metody MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- benzodiazepiny aplikace a dávkování krev metabolismus MeSH
- chlordiazepoxid aplikace a dávkování krev metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- srovnávací studie MeSH
