Tissue concentration of steroid metabolites will be measured in experimental models of IBD activity of 11 HSD will be estimated in tisue homogenates.Expression mRNA 11 HSD1 and mRNA 11 HSD2 will be estimated by RT-PCR Separation of immune cells by densitcentrifugation and mmunomagnetic separator.Monitoring of PEG2 concentration a expression of COX-2 and PLA2 in cell culture of enterocytes will be followed-up. Receptors of PPAR gama could modulate expression of 11HSD

Na zvířecím modelu zánětlivých střevních chorob bude stanovena tkáňová koncentrace metabolitů steroidů a aktivity 11 HSD budou stanoveny v homogenátech. Exprese mRNA 11HSD 1 a mRNA 11HSD2 bude stanovena RT-PCR. Separace imunitních buněk densitní centrifugací a imunomagnetickou selekcí.Monitorace koncentrace PEG2 a exprese COX-2 a PLA2 v buněčných kulturách enterocytů.Inhibice periferního metabolismu glukokortikoidů u experimentálních modelů.

• MeSH
• cytokiny MeSH
• experimenty na zvířatech MeSH
• glukokortikoidy metabolismus   MeSH
• hydroxysteroidní dehydrogenasy MeSH
• idiopatické střevní záněty MeSH
• imunomagnetická separace MeSH
• myši MeSH
• prostaglandiny MeSH
• receptory aktivované proliferátory peroxizomů MeSH
• Check Tag
• myši MeSH

• Konspekt
• Fyziologie člověka a srovnávací fyziologie
• NLK Obory
• gastroenterologie
• endokrinologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Recent in vitro studies have shown the involvement of pro-inflammatory cytokines in the regulation of the local metabolism of glucocorticoids via 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 and type 2 (11HSD1 and 11HSD2). However, direct in vivo evidence for a relationship among the local metabolism of glucocorticoids, inflammation and steroid enzymes is still lacking. We have therefore examined the changes in the local metabolism of glucocorticoids during colonic inflammation induced by TNBS and the consequences of corticosterone metabolism inhibition by carbenoxolone on 11HSD1, 11HSD2, cyclooxygenase 2 (COX-2), mucin 2 (MUC-2), tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha), and interleukin 1beta (IL-1beta). The metabolism of glucocorticoids was measured in tissue slices in vitro and their 11HSD1, 11HSD2, COX-2, MUC-2, TNF-alpha, and IL-1beta mRNA abundances by quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction. Colitis produced an up-regulation of colonic 11HSD1 and down-regulation of 11HSD2 in a dose-dependent manner, and these changes resulted in a decreased capacity of the inflamed tissue to inactivate tissue corticosterone. Similarly, 11HSD1 transcript was increased in colonic intraepithelial lymphocytes of TNBS-treated rats. Topical intracolonic application of carbenoxolone stimulated 11HSD1 mRNA and partially inhibited 11HSD2 mRNA and tissue corticosterone inactivation and these changes were blocked by RU-486. The administration of budesonide mimicked the effect of carbenoxolone. In contrast to the local metabolism of glucocorticoids, carbenoxolone neither potentiates nor diminishes gene expression for COX-2, TNF-alpha, and IL-1beta, despite the fact that budesonide down-regulated all of them. These data indicate that inflammation is associated with the down-regulation of tissue glucocorticoid catabolism. However, these changes in the local metabolism of glucocorticoids do not modulate the expression of COX-2, TNF-alpha, and IL-1beta in inflamed tissue.

• MeSH
• 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenasa typ 1 MeSH
• antagonisté hormonů farmakologie   MeSH
• budesonid farmakologie   MeSH
• cyklooxygenasa 2 genetika   metabolismus   MeSH
• financování organizované MeSH
• glukokortikoidy antagonisté a inhibitory   farmakologie   metabolismus   MeSH
• karbenoxolon farmakologie   MeSH
• kaspasa 1 genetika   metabolismus   MeSH
• kolitida chemicky indukované   metabolismus   MeSH
• kolon enzymologie   metabolismus   účinky léků   MeSH
• kortikosteron metabolismus   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• kyselina trinitrobenzensulfonová MeSH
• messenger RNA MeSH
• mifepriston farmakologie   MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• mucin 2 MeSH
• muciny genetika   metabolismus   MeSH
• peroxidasa metabolismus   MeSH
• polymerázová řetězová reakce s reverzní transkripcí MeSH
• potkani Wistar MeSH
• TNF-alfa genetika   metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH

Glukokortikoidy hrají významnou roli v regulaci mnoha fyziologických dějů a podílejí se na řízení celé řady procesů, jako je metabolizmus a zánět, nebo ovlivňují celou řadu funkcí kardiovaskulárního systému. Biologická aktivita glukokortikoidů nezávisí pouze na plazmatické koncentraci hormonu, hustotě jejich receptorů a responzibilitě cílových buněk, ale také na lokálním metabolizmu glukokortikoidů. Klíčovým enzymem tohoto metabolizmu je dehydrogenáza 11β-hydroxysteroidů (11HSD). Jsou známy dvě izoformy tohoto enzymu. Izoforma 11HSD1 pracuje převážně jako reduktáza a zvyšuje lokální koncentraci biologicky aktivních glukokortikoidů (kortizol) z jejich neaktivních 11-oxo derivátů (kortison). Izoforma 11HSD2 pracuje pouze jako dehydrogenáza, a snižuje tedy lokální koncentraci biologicky aktivních glukokortikoidů jejich přeměnou na neaktivní 11-oxo deriváty. Je zřejmé, že periferní metabolizmus glukokortikoidů hraje významnou úlohu v celé řadě fyziologických a patofyziologických procesů a onemocnění. Tento článek přináší přehled poznatků o periferním metabolizmu glukokortikodů a jeho klinických aspektech.

• MeSH
• 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenasy farmakologie   metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• financování organizované MeSH
• gastrointestinální trakt fyziologie   metabolismus   účinky léků   MeSH
• glaukom farmakoterapie   terapie   MeSH
• glukokortikoidy metabolismus   MeSH
• imunitní systém fyziologie   metabolismus   účinky léků   MeSH
• kardiovaskulární systém metabolismus   účinky léků   MeSH
• kosti a kostní tkáň fyziologie   metabolismus   účinky záření   MeSH
• lidé MeSH
• metabolismus fyziologie   MeSH
• nádory metabolismus   MeSH
• placenta fyziologie   metabolismus   účinky léků   MeSH
• syndrom zdánlivého nadbytku mineralokortikoidů farmakoterapie   terapie   MeSH
• tuková tkáň metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Kortikoidy jsou skupinou léků velmi často užívaných v terapii idiopatických střevních zánětů (IBD). Mechanizmus jejich účinku je zprostředkován vazbou na intracytoplazmatický glukokortikoidní receptor (GR). Aktivovaný glukokortikoidní receptor působí na cílové buňky jednak svými genovými účinky, jako je ovlivnění transkripční faktorů, transkripce určitých genů, post-transkripčních dějů a signálních drah, a jednak svými účinky negenovými. Působení glukokortikoidů na buňky imunitního systému zahrnuje změny v pochodech specifické i nespecifické imunity ve fázi časné a pozdní imunitní reakce. Pozitivních účinků na buňky imunitního systému se využívá i v terapii IBD, kde se používají jak konvenční, tak moderní glukokortikoidy, které mají výhodnější farmakokinetiku a méně nežádoucích účinků. V klinické praxi představuje značný problém rezistence k účinkům kortikoidů, jejíž přesný mechanizmus není dosud zcela objasněn. Tento článek přináší přehled poznatků o mechanizmu působení glukokortikoidů na molekulární úrovni, účinků na imunitní systém, zabývá se problémem kortikorezistence a pojednává o využití kortikoidů v terapii IBD.

Glucocorticoids are a group of drugs usually used in therapy of the inflammatory bowel disease (IBD). Their effect is caused by the connection with glucocorticoid receptor (GR) in the cytoplasm of the cell. Activated GR acts on the target tissue by its genomic actions, which consist of effects on transcription factors, specific genes transcription, signal pathways and the modulation of a posttranscriptional processes, and by its non-genomic effects. The effects of corticoids on the immune cell involve changes in specific and nonspecific immunity in the early and late immunological reaction. Positive actions on immune system is used in the therapy of IBD, where conventional and modern corticoids are used. The modern corticoids have better pharmacokinetics and less adverse events. Glucocorticoid resistance suggest a great problem in clinical practice. The mechanism of that resistance has not been fully clear yet. This review discuss a mechanism of glucocorticoid action on the molecular level, theirs effect on an immune system, problems of glucocorticoid resistance and the management in IBD treatment.

• MeSH
• Crohnova nemoc farmakoterapie   MeSH
• financování organizované využití   MeSH
• geny MDR genetika   imunologie   účinky léků   MeSH
• glukokortikoidy aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• idiopatické střevní záněty farmakoterapie   MeSH
• léková rezistence genetika   imunologie   účinky léků   MeSH
• medicína založená na důkazech trendy   MeSH
• ulcerózní kolitida farmakoterapie   MeSH

• Publikační typ
• abstrakty MeSH

• Publikační typ
• abstrakty MeSH

BACKGROUND AND AIM: 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase (11betaHSD) is an enzyme responsible for the interconversion of active 11beta-hydroxysteroids (cortisol) into biologically inactive 11-oxosteroids (cortisone). The isoform 11betaHSD1 operates predominantly as a reductase converting cortisone to cortisol, whereas 11betaHSD2 catalyzes oxidation of cortisol to cortisone. This mechanism of peripheral metabolism of glucocorticoids has been suggested to be involved in increasing the availability of anti- inflammatory glucocorticoids as a response to inflammatory stimuli. The aim of this study therefore was to investigate the impact of inflammatory bowel disease on the expression of colonic 11betaHSD1 and 11betaHSD2. METHODS: Quantitative real-time RT-PCR was used to assess messenger RNA for 11betaHSD1 and 11betaHSD2 in bioptic samples taken from patients with ulcerative colitis and in healthy controls, and in colon of rats with colitis induced by dextran sulfate sodium (DSS). Rat colonic fragments were used for assessment of local metabolism of glucocorticoids. RESULTS: In both human and rat specimens colitis up-regulated the expression of colonic 11betaHSD1 mRNA and down-regulated 11betaHSD2 mRNA. A similar pattern was observed at the level of local metabolism of corticosterone. Oxidation of corticosterone to 11-dehydrocorticosterone was decreased and reduction of 11-dehydrocorticosterone to corticosterone was increased in colonic tissue of rats with DSS-colitis. CONCLUSIONS: Colonic inflammation induces local glucocorticoid activation via 11betaHSD1 and impairs glucocorticoid inactivation via 11betaHSD2. The observed changes indicate a role for local metabolism of glucocorticoids in the control of colonic inflammation.

• MeSH
• 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenasa typ 1 biosyntéza   MeSH
• 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenasa typ 2 biosyntéza   MeSH
• dospělí MeSH
• financování organizované MeSH
• kolon enzymologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• ulcerózní kolitida enzymologie   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH

• Publikační typ
• abstrakty MeSH

• Publikační typ
• abstrakty MeSH