Despite an enormous effort, the current molecular predictive and prognostic classifiers of colorectal cancer (CRC) are only marginally better than standard clinical risk factors. The reasons why lie in the tumour heterogeneity on one side and on inability of tumour molecular profiling to capture several other aspects that might be equally important, such as tumour microenvironment, including gut microbiota. We believe that microbiota and its interaction with immune system remains one of the missing pieces in the puzzle of CRC heterogeneity characterization. In this project, samples from patients with primary CRC will be assessed from different perspectives (tumour molecular pathology, stroma, immune cells, microbiota). The results will lead to identification of high-risk microbial-immune-molecular CRC pathophenotypes, which will contribute to a significant refinement of colorectal carcinoma classification and to the discovery of new / improvement of existing predictive and prognostic markers.

Přes obrovské úsilí věnované vývoji molekulárních prediktivních a prognostických modelů kolorektálního karcinomu (CRC) mají tyto jen okrajově lepší výsledky než standardně klinicky používané rizikové faktory. Důvodem je nádorová heterogenita na jedné straně a neschopnost molekulárního profilování popsat další důležité faktory, jako je mikroprostředí nádoru, včetně střevní mikroflóry. Jsme přesvědčeni, že mikroflóra a její interakce s imunitním systémem zůstává jedním z chybějících kousků v puzzle heterogenity CRC. V tomto projektu budeme prospektivně sbírat vzorky pacientů s kolorektálním karcinomem stadia II a III a charakterizovat je z pohledu molekulární patologie, imunitního profilu a složení střevní mikroflóry. Výsledky povedou k identifikaci vysoce rizikových mikrobiálně-imunitně-molekulárních CRC patofenotypů, které přispějí k významnému vylepšení klasifikace CRC a k objevu nových, nebo vylepšení stávajících prediktivních a prognostických ukazetelů.

• MeSH
• Bacteria MeSH
• fenotyp MeSH
• imunita MeSH
• kolorektální nádory diagnóza   imunologie   mikrobiologie   MeSH
• lidé MeSH
• mikrobiologické techniky MeSH
• nádorové mikroprostředí MeSH
• rizikové faktory MeSH
• střevní mikroflóra MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• koloproktologie
• onkologie
• mikrobiologie, lékařská mikrobiologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Východiska: Kolorektální karcinom je velice heterogenní onemocnění z klinického, histopatologického i molekulárního hlediska. Detailní charakterizace této heterogenity a její vliv na patologii tohoto onemocnění je nezbytným krokem k lepší stratifikaci pacientů a vývoji nových léčebných postupů. V posledních dvou desetiletích se pozornost vědců zaměřovala na studium molekulárních nádorových procesů pro prediktivní, diagnostické a prognostické účely. Avšak i přes veškeré úsilí jsou existující molekulární prediktivní a prognostické testy aplikovatelné pouze pro menší specifické skupiny pacientů a spíše pomáhají při rozhodování o nasazení specializované cílené biologické léčby, než by předpovídaly její úspěšnost. Samotné molekulární profilování není schopné zachytit řadu dalších faktorů významně ovlivňujících růst a agresivitu nádoru. Mezi tyto aspekty patří i mikroprostředí nádoru, jehož nejméně prostudovanou částí je střevní mikrobiom - specifické společenství všech komenzálních, symbiotických a patogenních mikroorganizmů. Střevní mikrobiom hraje klíčovou roli u řady onemocnění, jako je např. Crohnova choroba, diabetes II. typu a obezita a podle nejnovějších studií může dlouhodobá dysbióza střevní mikroflóry ovlivňovat i vznik a další vývoj kolorektálního karcinomu, jeho agresivitu nebo úspěšnost léčby. Závěr: Tato přehledová studie sumarizuje dosavadní poznatky studia střevního mikrobiomu u kolorektálního karcinomu, vč. různých mechanizmů, jakými střevní mikrobiom ovlivňuje poškození stěny střeva a tím se může podílet na vzniku a progresi kolorektálního karcinomu.

Background: The clinical, histopathological, and molecular characteristics of colorectal cancer vary considerably. Factors associated with the heterogeneity of this disease and with understanding the effects of heterogeneity on disease progression and response to therapy are critical for the better stratification of patients and the development of new therapeutic methods. Although studies have focused mainly on tumor molecular profiling, current molecular predictive and prognostic factors are relevant to specific groups of colorectal cancer patients and are mostly used to predict the applicability of targeted biological agents rather than to predict their benefits. Molecular profiling fails to capture aspects important for tumor growth and aggressiveness, including the tumor microenvironment. The gut microbiome, consisting of specific communities of all commensal, symbiotic, and pathogenic microorganisms, has been shown to have a significant impact on the development of many diseases, including Crohn’s disease, type II diabetes, and obesity. Recent studies have indicated that long-term dysbiosis of the intestinal microflora can influence the development and progression of colorectal cancer, as well as tumor aggressiveness and response to treatment. Conclusion: This review article summarizes current knowledge of the gut microbiome in colorectal cancer, including the various mechanisms by which the gut microbiome affects the intestinal wall, thereby contributing to the development and progression of colorectal cancer.

• Klíčová slova
• heterogenita,
• MeSH
• dysbióza MeSH
• kolorektální nádory * etiologie   mikrobiologie   MeSH
• lidé MeSH
• střevní mikroflóra MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

BACKGROUND: In a prospective study with long-term follow-up, we analyzed circulating T cell subsets in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) in the context of primary tumor sidedness, KRAS status, and clinical outcome. Our primary goal was to investigate whether baseline levels of circulating T cell subsets serve as a potential biomarker of clinical outcome of mCRC patients treated with an anti-VEGF-based regimen. METHODS: The study group consisted of 36 patients with colorectal adenocarcinoma who started first-line chemotherapy with bevacizumab for metastatic disease. We quantified T cell subsets including Tregs and CD8+ T cells in the peripheral blood prior to therapy initiation. Clinical outcome was evaluated as progression-free survival (PFS), overall survival (OS), and objective response rate (ORR). RESULTS: 1) mCRC patients with KRAS wt tumors had higher proportions of circulating CD8+ cytotoxic T cells among all T cells but also higher measures of T regulatory (Treg) cells such as absolute count and a higher proportion of Tregs in the CD4+ subset. 2) A low proportion of circulating Tregs among CD4+ cells, and a high CD8:Treg ratio at initiation of VEGF-targeting therapy, were associated with favorable clinical outcome. 3) In a subset of patients with primarily right-sided mCRC, superior PFS and OS were observed when the CD8:Treg ratio was high. CONCLUSIONS: The baseline level of circulating immune cells predicts clinical outcome of 1st-line treatment with the anti-VEGF angio/immunomodulatory agent bevacizumab. Circulating immune biomarkers, namely the CD8:Treg ratio, identified patients in the right-sided mCRC subgroup with favorable outcome following treatment with 1st-line anti-VEGF treatment.

• MeSH
• adenokarcinom krev   farmakoterapie   mortalita   patologie   MeSH
• bevacizumab aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• cytotoxické T-lymfocyty metabolismus   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• dospělí MeSH
• inhibitory angiogeneze aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• kolorektální nádory krev   farmakoterapie   mortalita   patologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   MeSH
• míra přežití MeSH
• nádorové biomarkery metabolismus   MeSH
• následné studie MeSH
• počet lymfocytů MeSH
• prospektivní studie MeSH
• protoonkogenní proteiny p21(ras) analýza   MeSH
• regulační T-lymfocyty metabolismus   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• vaskulární endoteliální růstový faktor A antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

BACKGROUND: Rechallenge with oxaliplatin is common in the treatment of colorectal cancer and increases the risk of a detrimental oxaliplatin-induced immune reaction. Allergic reactions to oxaliplatin may be partially avoided by desensitization protocols involving immune suppressive drugs, slow administration and gradually increasing chemotherapeutic doses. However, non-IgE-mediated immunopathologic reactions to oxaliplatin remain challenging and may be potentially life-threatening. CASE PRESENTATION: Here we report two potentially fatal cases of type II hypersensitivity to oxaliplatin in metastatic colorectal cancer patients. Both patients manifested with severe thrombocytopenia, intravascular haemolysis, and acute kidney injury 4-6 h after oxaliplatin administration in a rechallenge setting. Serology revealed that the reactive entity for immune haemolysis was an IgG oxaliplatin-induced antibody. The course of anti-cancer treatment and severe adverse event after oxaliplatin rechallenge including diagnostic dilemma and the results of detailed routine clinical chemistry and hematology testing are described. Extended immunohaematology/serology testing revealed that the oxaliplatin-induced IgG antibody was present in the circulation prior to the onset of hypersensitivity, persisted for months and elicited cross-reactivity with other platinum agents. CONCLUSION: Development of type II hypersensitivity reaction manifesting as a sudden onset of severe thrombocytopenia and immune haemolysis must be considered in patients treated with oxaliplatin, especially those on long-term therapy or when rechallenged. Step-wise diagnosis involves clinical presentation, detection of haemolysis in patient's blood and/or urine, evaluation of platelet count, and direct anti-globulin Coombs test.

• MeSH
• adenokarcinom komplikace   diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• akutní poškození ledvin MeSH
• antitumorózní látky škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• desenzibilizace imunologická MeSH
• hemolýza MeSH
• hormony kůry nadledvin terapeutické užití   MeSH
• léková alergie diagnóza   farmakoterapie   etiologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• nádory rekta komplikace   diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv diagnóza   farmakoterapie   etiologie   MeSH
• oxaliplatin škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• trombocytopenie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• kazuistiky MeSH

Východiska: Myeloidní supresorové buňky (MDSCs) přispívají k úniku nádoru imunitní kontrole a podporují nádorový růst produkcí růstových faktorů. Zaměřili jsme se na klinické a analytické otázky týkající se MDSCs jako potenciálních biomarkerů a imunitních regulátorů, které se podílejí na progresi nádoru. Soubor pacientů a metody: Analyzovali jsme skupinu 10 pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem (colorectal carcinoma - CRC) a přítomnými metastázami (podskupina M1), nebo bez metastáz (podskupina M0) v době diagnózy. Krev byla pacientům odebrána v době diagnózy před zahájením protinádorové léčby a dále 12 měsíců po zahájení léčby. Fluorescenční imunoanalýzou na průtokovém cytometru byly detekovány subpopulace MDSCs - monocytární MDSC (M-MDSCs) s imunofenotypem CD45+ CD11b+ CD33+ HLA-DRlow/-CD14+ CD15- a granulocytární MDSC (CD33hi PMN-MDSC) s imunofenotypem CD45+ CD11b+ CD33hi HLA-DRlow/- CD14- CD15+. V preanalytické a analytické části studie byly změřeny náhodně vybrané vzorky krve pacientů s onkologickou diagnózou. Výsledky: Hladina cirkulujících M-MDSCs není asociována s metastatickým CRC. Naopak cirkulující CD33hi PMN-MDSCs byly zvýšeny u pacientů se vzdálenými metastázami (M1) v porovnání s T3 M0 podskupinou. Cirkulující M-MDSCs byly zvýšeny po podání chemoterapeutické léčby u 9 z 10 pacientů. CD33hi PMN-MDSCs značně poklesly po zahájení léčby u 5 z 10 pacientů a byly zvýšeny u 2 z 10 pacientů. Absolutní a relativní počty MDSCs spolu korelovaly a oba mohou být použity pro kvantifikaci MDSCs. Variační koeficient (CV) opakovatelnosti byl 6-11 % pro M-MDSCs a 25-44 % pro CD33hi PMN-MDSCs. CV mezilehlé preciznosti byl vyšší - 8-22 % u M-MDSCs a 35-79 % u CD33hi PMN-MDSCs, což ukazuje, že časová prodleva měření MDSCs ve vzorku plné krve ovlivňuje množství detekovaných MDSCs. Závěr: Kvantifikace subpopulací MDSC je závislá na typu zkoumaného vzorku a jeho preanalytickém zpracování. Explorativní analýza M-MDSCs a CD33hi PMN-MDSCs u pacientů s CRC ukázala, že dynamika cirkulujících MDSCs před a po podání protinádorové léčby je odlišná s ohledem na konkrétní subset myeloidních supresorových buněk.

Background: Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) contribute to tumor escape from host immune surveillance and to tumor progression by producing tumor-promoting factors. We focused on clinical and analytical MDSCs-related issues as potential biomarkers and immune regulators involved in tumor progression. Patients and Methods: We analyzed 10 patients with advanced colorectal carcinoma (CRC) with (M1 subgroup) or without (M0 subgroup) distant metastases at diagnosis. Peripheral blood was collected at diagnosis prior to treatment and subsequently 12 months after therapy initiation. Using multicolor flow cytometry MDSC subsets were evaluated. Monocytic MDSCs (M-MDSCs) were detected as CD45+ CD11b+ CD33+ HLA-DRlow/- CD14+ CD15- granulocytic MDSCs (CD33hi PMN-MDSC) were detected as CD45+ CD11b+ CD33hi HLA-DRlow/- CD14- CD15+. For analytical and preanalytical studies, random fresh blood specimens predominantly from cancer patients were analyzed. Results: Levels of circulating M-MDSCs were not associated with metastatic disease within advanced CRC patients. Levels of circulating CD33hi PMN-MDSCs were elevated in patients with distant metastases compared to T3 M0 subgroup. Circulating M-MDSCs increased upon treatment initiation in 9 out of 10 patients. CD33hi PMN-MDSCs substantially dropped upon treatment initiation in 5 out of 10 patients and substantially increased in 2 out of 10 patients. Analytical part showed that absolute and relative counts within each MDSC subset are correlated. Coefficient of variation (CV) for repeatability was 6-11% for M-MDSCs and 25-44% for CD33hi PMN-MDSCs. CV for reproducibility was higher with 8-22% for M-MDSCs and 35-79% for CD33hi PMN-MDSCs demonstrating that delay in measurement of MDSCs in whole blood specimen may distort quantification of circulating MDSC subsets. Conclusion: The quantification of MDSC subsets is substantially dependent on the type of specimen examined and its preanalytical processing. Exploratory analysis of M-MDSCs and CD33hi PMN-MDSCs in CRC patients revealed different dynamics of M-MDSC and CD33hi PMN-MDSC subsets in the context anti-cancer treatment.

• MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• kolorektální nádory * krev   patofyziologie   MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• myeloidní supresorové buňky * MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• odběr vzorku krve metody   MeSH
• průtoková cytometrie metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) have been shown to contribute to tumor escape from host immune surveillance and to cancer progression by production of tumor-promoting soluble factors. Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) is a principle cytokine controlling granulocyte number. Recombinant human G-CSF (rhG-CSF) has become the main therapeutic agent for the treatment of neutropenia and prophylaxis of febrile neutropenia in cancer patients. However, we show here that rhG-CSF triggers accumulation of granulocytic and monocytic subsets. Consequently, we discuss the pharmacological use of granulopoiesis stimulating factors not only in the context of febrile neutropenia but also from the perspective of MDSC-dependent and MDSC-independent mechanisms of immunosuppression and cancer angiogenesis.

• MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• faktor stimulující kolonie granulocytů metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• imunologická tolerance MeSH
• lidé MeSH
• myeloidní supresorové buňky imunologie   metabolismus   patologie   MeSH
• nádorová transformace buněk genetika   imunologie   metabolismus   MeSH
• nádory farmakoterapie   imunologie   metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

• MeSH
• chybné párování bází * genetika   MeSH
• dědičné nepolypózní kolorektální nádory genetika   MeSH
• DNA vazebné proteiny MeSH
• dospělí MeSH
• homolog 2 proteinu MutS MeSH
• imunohistochemie MeSH
• kohortové studie MeSH
• kolorektální nádory * genetika   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mikrosatelitní nestabilita * MeSH
• mismatch repair endonukleáza PMS2 MeSH
• MutL homolog 1 MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• dospělí MeSH
• faktor stimulující kolonie granulocytů farmakologie   MeSH
• kolorektální nádory * krev   metabolismus   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• myeloidní supresorové buňky * cytologie   metabolismus   MeSH
• nádory prsu * farmakoterapie   krev   metabolismus   MeSH
• neparametrická statistika MeSH
• progrese nemoci MeSH
• rekombinantní proteiny farmakologie   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH