• MeSH
• gating iontového kanálu MeSH
• ionty MeSH
• Publikační typ
• příručky MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• biologie

Většinou různými podjednotkami tvořené a ligandem řízené iontové kanály, spolu se svými přídatnými bílkovinami a mnohočetnými bílkovinami, které se podílejí na jejich pohybu a receptorové odpovědi, jsou výzvou současného výzkumu. Cílem je charakterizovat a přesně definovat jejich funkční význam v normálním mozku, za patologicky změněných podmínek a v konečném důsledku objevit i nové skupiny léků. Pro jednotu myšlení a slovní formulace závěrů je třeba i jednotné terminologie, která především v případě ionotropních glutamátových receptoru byla značně nesourodá. V současnosti víme, že vzhledem k ukončené charakteristice lidského genomu se počet ligandem řízených iontových kanálů již nezvýší, což dává záruky, že názvosloví nově přijaté pro tuto velkou skupinu receptoru dále zpřesní naše formulační rozvahy v oblasti pokračujícího neuroťyziologického a neurofarmakologického výzkumu u savců. Kam se výzkum v současnosti ubírá, to napověděla 18. Neurofarmakologická konference ve Washingtonu (12.-14. 11. 2008).

The heteromeric nature of most ligand-gated ion channels, together with their accessory proteins and proteins involved in their trafficking and receptor-mediated responses pose multiple challenges to the present research. The receptor research must be well characterized for definition of their functional roles in normal brain and in disease states as well as for a new drug discovery. A consistent and systematic nomenclature for the individual subunits that comprise these receptors is highly desirable because of surprising disunity namely among ionotropic glutamate receptors. Now that we know that there are virtually no more ligand-gated ion channels to be discovered in the human genome, we hope that the proposed nomenclature will be used for neurophysiological and neuropharmacological research in mammalian species for a very long time. New functions for ligand-gated ion channels were presented during the 18th Neuropharmacology Conference (Washington, November 12-14, 2008).

• MeSH
• gating iontového kanálu fyziologie   MeSH
• ligandy MeSH
• nikotinové receptory fyziologie   klasifikace   MeSH
• receptory buněčného povrchu fyziologie   chemie   klasifikace   MeSH
• receptory GABA fyziologie   klasifikace   MeSH
• receptory glycinu fyziologie   klasifikace   MeSH
• sekvence aminokyselin fyziologie   MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Neurosteroids are steroids synthesized de novo in the brain from cholesterol in an independent manner from peripheral steroid sources. The term "neuroactive steroid" includes all steroids independent of their origin, and newly synthesized analogs of neurosteroids that modify neuronal activities. In vivo application of neuroactive steroids induces potent anxiolytic, antidepressant, anticonvulsant, sedative, analgesic and amnesic effects, mainly through interaction with the γ-aminobutyric acid type-A receptor (GABAAR). However, neuroactive steroids also act as positive or negative allosteric regulators on several ligand-gated channels including N-methyl-d-aspartate receptors (NMDARs), nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) and ATP-gated purinergic P2X receptors. Seven different P2X subunits (P2X1-7) can assemble to form homotrimeric or heterotrimeric ion channels permeable for monovalent cations and calcium. Among them, P2X2, P2X4, and P2X7 are the most abundant within the brain and can be regulated by neurosteroids. Transmembrane domains are necessary for neurosteroid binding, however, no generic motif of amino acids can accurately predict the neurosteroid binding site for any of the ligand-gated ion channels including P2X. Here, we will review what is currently known about the modulation of rat and human P2X by neuroactive steroids and the possible structural determinants underlying neurosteroid-induced potentiation and inhibition of the P2X2 and P2X4 receptors. This article is part of the Special Issue on "Purinergic Signaling: 50 years".

• MeSH
• adenosintrifosfát metabolismus   MeSH
• iontové kanály řízené ligandy * metabolismus   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• lidé MeSH
• mozek metabolismus   MeSH
• neurosteroidy * MeSH
• purinergní receptory P2X metabolismus   MeSH
• purinergní receptory P2X2 metabolismus   MeSH
• vazebná místa MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Ivermectin acts as a positive allosteric regulator of several ligand-gated channels including the glutamate-gated chloride channel (GluCl), gamma aminobutyric acid type-A receptor, glycine receptor, neuronal alpha7-nicotinic receptor and purinergic P2X4 receptor. In most of the ivermectin-sensitive channels, the effects of ivermectin include the potentiation of agonist-induced currents at low concentrations and channel opening at higher concentrations. Based on mutagenesis, electrophysiological recordings and functional analysis of chimeras between ivermectin-sensitive and ivermectin-insensitive receptors, it has been concluded that ivermectin acts by insertion between transmembrane helices. The three-dimensional structure of C. elegans GluCl complexed with ivermectin has revealed the details of the ivermectin-binding site, however, no generic motif of amino acids could accurately predict ivermectin binding site for other ligand gated channels. Here, we will review what is currently known about ivermectin binding and modulation of Cys-loop receptor family of ligand-gated ion channels and what are the critical structural determinants underlying potentiation of the P2X4 receptor channel.

• MeSH
• alosterická regulace MeSH
• alosterické místo MeSH
• biologické modely MeSH
• chemické modely MeSH
• gating iontového kanálu * MeSH
• iontové kanály chemie   metabolismus   ultrastruktura   MeSH
• ivermektin chemie   MeSH
• molekulární konformace MeSH
• molekulární modely MeSH
• počítačová simulace MeSH
• vazba proteinů MeSH
• vazebná místa MeSH
• vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Tok iontů přes buněčná rozhraní je závislý na existenci iontových kanálů, které jsou tvořeny integrálními proteiny zabudovanými do plazmatické membrány. Tyto kanály je možno rozdělit na několik typů, z nichž pro funkci chemické synapse jsou nejdůležitější iontové kanály řízené elektricky a iontové kanály řízené chemicky. Kanály jsou většinou vysoce selektivní pro jednotlivé ionty a ke změně jejich permeability dochází v důsledku konformační změny molekuly proteinu. Iontové kanály řízené elektricky mění svoji permeabilitu vlivem změny elektrického potenciálu na plazmatické membráně. Oproti tomu kanály řízené chemicky mění svoji propustnost v důsledku vazby ligandu (mediátoru) na membránový receptor, který může a nemusí být součástí iontového kanálu.

Ion flow across the cellular barriers depends on ion channels. These integral proteins inbuild in the membrane can be classified into several types. For the function of the chemical synapses the voltage gated and ligand gated types are essential. Channels are highly selective for individual ions and their permeability changes due to conformation of the protein molecule. Voltage gated ion channels modify the permeability with electrical potential changes across the plasma membrane. Ligand gated channels change the permeability in relation to the interaction of a signalling molecule (ligand) with the membrane receptor, which need not be a part of the ion channel.

• MeSH
• draslíkové kanály MeSH
• iontové kanály farmakokinetika   MeSH
• proteiny RGS MeSH
• sodíkové kanály MeSH
• synapse MeSH

• MeSH
• anizotropie MeSH
• fluorescenční spektrometrie metody   MeSH
• iontové kanály fyziologie   účinky léků   MeSH
• nikotinové receptory fyziologie   MeSH
• nikotinoví agonisté farmakologie   chemie   MeSH
• rejnokovití MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• zvířata MeSH

Genetika se v současnosti stala jedním z nejdůležitějších proudů celosvětového epileptologického výzkumu. Epilepsie, u kterých předpokládáme genetickou příčinu, označujeme jako „idiopatické“. V jejich patogenezi poukazují genetické výzkumy posledních let na rozhodující roli iontových kanálů. Iontové kanály rozdělujeme na napěťově-řízené a ligandem-řízené. Mutace v napěťově řízených kanálech (natriových, kaliových, chloridových, kalciových) jsou často vázané s generalizovanými epilepsiemi a syndromy s infantilními spazmy. Mutace v ligandem řízených kanálech (nikotinové acetylcholinové receptory, GABA receptory) jsou asociované se specifickými syndromy fokálních (autozomálně dominantní epilepsie frontálního laloku) i některých generalizovaných epilepsií. Bylo popsáno i několik mutací genů ve vztahu k idiopatickým generalizovaným epilepsiím, které nekódují iontové kanály. U dětí a mladých dospělých jsou idiopatické epilepsie časté a identifikace geneticko-biologické etiopatogeneze perspektivně umožní individualizaci a cílení farmakologické léčby v klinické praxi. Článek podává přehled o nejnovějších poznatcích na poli genetického výzkumu epilepsií.

Nowadays we should suppose that epileptology come in the period of DNA and the genetics has become one of main trend of research in epileptology over the world. Epilepsies in which genetic background is predicted are called “idiopathic”. In recent years genetic discoveries have shown the central role of ion channels in the pathophysiology of idiopathic epilepsies. Ion channels are divided to voltage-gated and ligand-gated ion channels. For voltage-gated ion channels, mutation of Na+, K+ and Cl- channels are associated with forms of generalized epilepsy and infantile seizures syndromes. Mutations in ligand-gated ion channels, such as nicotinic acetylcholine receptors and GABA receptors, are associated with specific syndromes of frontal and generalized epilepsies, respectively. Mutations in few genes that do not encode ion channels have been identified in the idiopathic human epilepsies. In children and young adults are idiopathic epilepsies often, that´ s way identification of the genetic-biological ethiopatogenesy can perspectively lead to individualization and selection of farmacotherapy in clinical practice. The article suggests the summary of up-todate discoveries in the field of genetic epilepsy research.

• Klíčová slova
• epileptický syndrom, iontový kanál,
• MeSH
• epilepsie etiologie   genetika   patofyziologie   MeSH
• genetika MeSH
• iontové kanály řízené ligandy genetika   MeSH
• iontové kanály genetika   MeSH
• kanálopatie MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• MeSH
• gating iontového kanálu fyziologie   MeSH
• konformace proteinů MeSH
• nemoci nervového systému farmakoterapie   MeSH
• nikotinové receptory chemie   MeSH
• receptory GABA MeSH
• receptory N-methyl-D-aspartátu agonisté   chemie   MeSH
• teplota MeSH

Allosteric modulators of ligand-gated receptor channels induce conformational changes of the entire protein that alter potencies and efficacies for orthosteric ligands, expressed as the half maximal effective concentration (EC50) and maximum current amplitude, respectively. Here, we studied the influence of allostery on channel pore dilation, an issue not previously addressed. Experiments were done using the rat P2X4 receptor expressed in human embryonic kidney 293T cells and gated by adenosine 5'-triphosphate (ATP) in the presence and absence of ivermectin (IVM), an established positive allosteric regulator of this channel. In the absence of IVM, this channel activates and deactivates rapidly, does not show transition from open to dilated states, desensitizes completely with a moderate rate, and recovers only fractionally during washout. IVM treatment increases the efficacy of ATP to activate the channel and slows receptor desensitization during sustained ATP application and receptor deactivation after ATP washout. The rescue of the receptor from desensitization temporally coincides with pore dilation, and the dilated channel can be reactivated after washout of ATP. Experiments with vestibular and transmembrane domain receptor mutants further established that IVM has distinct effects on opening and dilation of the channel pore, the first accounting for increased peak current amplitude and the latter correlating with changes in the EC50 and kinetics of receptor deactivation. The corresponding kinetic (Markov state) model indicates that the IVM-dependent transition from open to dilated state is coupled to receptor sensitization, which rescues the receptor from desensitization and subsequent internalization. Allosterically induced sensitization of P2X4R thus provides sustained signaling during prolonged and repetitive ATP stimulation.

• MeSH
• alosterická regulace MeSH
• gating iontového kanálu * MeSH
• HEK293 buňky MeSH
• ivermektin chemie   farmakologie   MeSH
• kinetika MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• lidé MeSH
• purinergní receptory P2X4 chemie   genetika   metabolismus   MeSH
• terciární struktura proteinů MeSH
• vazba proteinů MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Intramural MeSH

P2X receptors (P2XRs) are ATP-gated cationic channels that are allosterically modulated by numerous compounds, including steroids and neurosteroids. These compounds may both inhibit and potentiate the activity of P2XRs, but sex steroids such as 17β-estradiol or progesterone are reported to be inactive. Here, we tested a hypothesis that testosterone, another sex hormone, modulates activity of P2XRs. We examined actions of native testosterone and a series of testosterone derivatives on the gating of recombinant P2X2R, P2X4R and P2X7R and native channels expressed in pituitary cells and hypothalamic neurons. The 17β-ester derivatives of testosterone rapidly and positively modulate the 1 µM ATP-evoked currents in P2X2R- and P2X4R-expressing cells, but not agonist-evoked currents in P2X7R-expressing cells. In general, most of the tested testosterone derivatives are more potent modulators than endogenous testosterone. The comparison of chemical structures and whole-cell recordings revealed that their interactions with P2XRs depend on the lipophilicity and length of the alkyl chain at position C-17. Pre-treatment with testosterone butyrate or valerate increases the sensitivity of P2X2R and P2X4R to ATP by several fold, reduces the rate of P2X4R desensitization, accelerates resensitization, and enhances ethidium uptake by P2X4R. Native channels are also potentiated by testosterone derivatives, while endogenously expressed GABA receptors type A are inhibited. The effect of ivermectin, a P2X4R-specific allosteric modulator, on deactivation is antagonized by testosterone derivatives in a concentration-dependent manner. Together, our results provide evidence for potentiation of particular subtypes of P2XRs by testosterone derivatives and suggest a potential role of ivermectin binding site for steroid-induced modulation. OPEN SCIENCE BADGES: This article has received a badge for *Open Materials* because it provided all relevant information to reproduce the study in the manuscript. The complete Open Science Disclosure form for this article can be found at the end of the article. More information about the Open Practices badges can be found at https://cos.io/our-services/open-science-badges/.

• MeSH
• gating iontového kanálu účinky léků   fyziologie   MeSH
• HEK293 buňky MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• lidé MeSH
• potkani Wistar MeSH
• purinergní receptory P2X2 metabolismus   MeSH
• purinergní receptory P2X4 metabolismus   MeSH
• testosteron farmakologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH