Midostaurin
Dotaz
Zobrazit nápovědu
Tento článek popisuje dvouleté zkušenosti s používáním přípravku midostaurin na našem pracovišti - v Ústavu hematologie a krevní transfuze (ÚHKT) v Praze. Po teoretickém úvodu a literárně publikovaných klinických zkušenostech je dále prostor věnován managementu léčby midostaurinem, klinickým zkušenostem, které vzešly z našeho souboru pacientů, krátkému zhodnocení dostupných výsledků a závěrem jsou popsány kazuistické případy. Midostaurin je cytostatikum ze skupiny inhibitorů FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3), který se v podobě tablet používá v kombinaci se standardní chemoterapií k léčbě nově diagnostikovaných akutních myeloidních leukemií s FLT3/ITD/TKD mutací. V současnosti se stále jedná o jediný přípravek z této skupiny, který má v České republice schválenou úhradu pro použití v 1-2 cyklech indukční léčby a ve 3-4 cyklech léčby konsolidační. Celkem jsme za dva roky midostaurin podali 18 pacientům v 37 cyklech. Dosažení kompletní remise, míra celkového přežití a přežití bez choroby se blíží údajům vycházejícím ze studie RATIFY. Při dodržování doporučení k léčbě midostaurinem je tento přípravek pacienty dobře tolerován. V kombinaci se standardní indukční a konsolidační léčbou nedochází v rámci našeho souboru k výraznému zvýšení rizika infekčních komplikací či jiných projevů toxicity nad obvyklý rámec léčby pacientů bez podávání midostaurinu.
This article describes our 2-year experience with the administration of midostaurin at the Institute of Hematology and Blood Transfusion (IHBT) in Prague. A short theoretical section and review of published data is followed by the clinical experiences with midostaurin treatment management in our group of patients and a short evaluation of available results. The article ends with some case reports. Midostaurin is an FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3) inhibitor used in the form of tablets in combination with standard chemotherapy in the treatment of patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML) and the FLT3/ITD/TKD mutation. To-date it remains the only preparation from this group registered and reimbursed in the Czech Republic for 1-2 cycles of induction therapy and 3-4 cycles of consolidation therapy. Over two years, we administered midostaurin to a total of 18 patients in 37 cycles of chemotherapy. Complete remission rate, overall survival and disease-free survival concur with the data from the RATIFY study. By adhering to the relevant recommendations, treatment with midostaurin is well tolerated. We did not record in our sample of patients treated with midostaurin and standard chemotherapy any increase in the risk of infectious complications or unusual toxicities compared to patients not receiving midostaurin.
- Klíčová slova
- Midostaurin,
- MeSH
- akutní myeloidní leukemie * farmakoterapie MeSH
- dospělí MeSH
- indukční chemoterapie MeSH
- inhibitory proteinkinas aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- konsolidační chemoterapie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- protinádorové látky aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
ultikinázový inhibitor midostaurin je novou léčivou látkou užívanou spolu se standardní chemoterapií v terapii pacientů s akutní myeloidní leukemií (AML) s mutací kinázy FLT3. Jedná se o přípravek první generace ze skupiny inhibitorů FLT3 a v současnosti je jedinou léčivou látkou z této skupiny, která má schválenu indikaci a úhradu v indukční a konsolidační léčbě pacientů s AML. Midostaurin je podáván ve formě perorálních tobolek dvakrát denně 8.–21. den cyklu chemoterapie. Prostřednictvím enzymu CYP3A4 je biotransformován na metabolity, které mají rovněž farmakologickou aktivitu. Zvýšené opatrnosti je nutno dbát při současné medikaci silnými inhibitory CYP3A4, které mohou vést ke zvýšení toxicity vlivem prodloužení expozice účinné látce. Midostaurin je pacienty obecně dobře tolerován, zvláště při podávání s jídlem, které redukuje dosažené vrcholové maximální koncentrace a snižuje četnost epizod nevolnosti a zvracení. Nejčastějším nežádoucím účinkem v klinických studiích byla febrilní neutropenie, specifickými nežádoucími účinky jsou prodloužení intervalu QTc a rozvoj intersticiálního plicního postižení. Ve studii RATIFY dosáhl medián celkového přežití při terapii midostaurinem se standardní chemoterapií 74,7 měsíce oproti 25,6 měsíce při léčbě standardní chemoterapií v kombinaci s placebem. Při terapii midostaurinem byla pozorována vyšší četnost dosažení kompletní remise onemocnění a delší interval přežití bez nemoci daný redukcí četnosti relapsů AML. Článek rovněž shrnuje klinické zkušenosti s midostaurinem a management nežádoucích účinků v praxi pracoviště autorů – ÚHKT.
The multi‑kinase inhibitor midostaurin is a new therapeutic agent used together with standard chemotherapy in the treatment of patients with acute myeloid leukemia (AML) and a FLT3‑kinase mutation. It is a first generation product from the FLT3‑inhibitor family and is currently the only therapeutic agent of this group approved and reimbursed for the treatment of patients in induction and consolidation of AML. Midostaurin is administered orally as capsules twice daily on days 8‑21 of the chemotherapy cycle and is metabolised by CYP3A4 to metabolites that also have pharmacological activity. Caution should be exercised if it is co‑administered with potent CYP3A4 inhibitors that may lead to increased toxicity due to prolonged exposure to the active substance. Midostaurin is generally well tolerated by patients, particularly when administered with food that lowers the peak of maximal concentrations and reduces the frequency of nausea and vomiting. The most common adverse event in clinical trials was febrile neutropenia and specific adverse events included QTc prolongation and development of interstitial lung involvement. In the RATIFY study, median overall survival for midostaurin in combination with standard chemotherapy was 74.7 months compared with 25.6 months for standard chemotherapy in combination with placebo. In the midostaurin arm, a higher rate of complete AML remissions and a longer disease‑free interval due to a reduction in the frequency of relapses were observed. The article also summarizes the clinical experience with midostaurin and the management of adverse reactions at the UHKT.
- Klíčová slova
- midostaurin, FLT3,
- MeSH
- akutní myeloidní leukemie * farmakoterapie komplikace MeSH
- analýza přežití MeSH
- aplikace orální MeSH
- dospělí MeSH
- homologní transplantace MeSH
- inhibitory proteinkinas * aplikace a dávkování ekonomika farmakokinetika farmakologie metabolismus škodlivé účinky MeSH
- kardiomyopatie MeSH
- konsolidační chemoterapie MeSH
- lékové interakce MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- nežádoucí účinky léčiv epidemiologie klasifikace prevence a kontrola MeSH
- protinádorové látky aplikace a dávkování ekonomika farmakokinetika farmakologie metabolismus škodlivé účinky MeSH
- receptory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru antagonisté a inhibitory MeSH
- statistika jako téma MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Low curability of patients diagnosed with acute myeloid leukemia (AML) must be seen as a call for better understanding the disease's mechanisms and improving the treatment strategy. Therapeutic outcome of the crucial anthracycline-based induction therapy often can be compromised by a resistant phenotype associated with overexpression of ABCB1 transporters. Here, we evaluated clinical relevance of ABCB1 in a context of the FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) inhibitor midostaurin in a set of 28 primary AML samples. ABCB1 gene expression was absolutely quantified, confirming its association with CD34 positivity, adverse cytogenetic risk, and unachieved complete remission (CR). Midostaurin, identified as an ABCB1 inhibitor, increased anthracycline accumulation in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) of CD34+ AML patients and those not achieving CR. This effect was independent of FLT3 mutation, indicating even FLT3- AML patients might benefit from midostaurin therapy. In line with these data, midostaurin potentiated proapoptotic processes in ABCB1-overexpressing leukemic cells when combined with anthracyclines. Furthermore, we report a direct linkage of miR-9 to ABCB1 efflux activity in the PBMC and propose miR-9 as a useful prognostic marker in AML. Overall, we highlight the therapeutic value of midostaurin as more than just a FLT3 inhibitor, suggesting its maximal therapeutic outcomes might be very sensitive to proper timing and well-optimized dosage schemes based upon patient's characteristics, such as CD34 positivity and ABCB1 activity. Moreover, we suggest miR-9 as a predictive ABCB1-related biomarker that could be immensely helpful in identifying ABCB1-resistant AML phenotype to enable optimized therapeutic regimen and improved treatment outcome.
- MeSH
- akutní myeloidní leukemie * farmakoterapie genetika metabolismus MeSH
- antracykliny farmakologie MeSH
- inhibitory proteinkinas farmakologie MeSH
- leukocyty mononukleární účinky léků metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- mikro RNA * genetika metabolismus MeSH
- mutace MeSH
- P-glykoproteiny * genetika metabolismus MeSH
- staurosporin * analogy a deriváty farmakologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Midostaurin is an FMS-like tyrosine kinase 3 receptor (FLT3) inhibitor that provides renewed hope for treating acute myeloid leukaemia (AML). The limited efficacy of this compound as a monotherapy contrasts with that of its synergistic combination with standard cytarabine and daunorubicin (Dau), suggesting a therapeutic benefit that is not driven only by FLT3 inhibition. In an AML context, the activity of the enzyme aldo-keto reductase 1C3 (AKR1C3) is a crucial factor in chemotherapy resistance, as it mediates the intracellular transformation of anthracyclines to less active hydroxy metabolites. Here, we report that midostaurin is a potent inhibitor of Dau inactivation mediated by AKR1C3 in both its recombinant form as well as during its overexpression in a transfected cell model. Likewise, in the FLT3- AML cell line KG1a, midostaurin was able to increase the cellular accumulation of Dau and significantly decrease its metabolism by AKR1C3 simultaneously. The combination of those mechanisms increased the nuclear localization of Dau, thus synergizing its cytotoxic effects on KG1a cells. Our results provide new in vitro evidence of how the therapeutic activity of midostaurin could operate beyond targeting the FLT3 receptor.
- MeSH
- akutní myeloidní leukemie farmakoterapie enzymologie genetika patologie MeSH
- biotransformace MeSH
- daunomycin metabolismus farmakologie MeSH
- HCT116 buňky MeSH
- inhibitory enzymů farmakologie MeSH
- kolorektální nádory farmakoterapie enzymologie genetika patologie MeSH
- lidé MeSH
- protein AKR1C3 antagonisté a inhibitory genetika metabolismus MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie farmakologie MeSH
- staurosporin analogy a deriváty farmakologie MeSH
- synergismus léků MeSH
- tyrosinkinasa 3 podobná fms antagonisté a inhibitory genetika metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- akutní myeloidní leukemie * farmakoterapie genetika MeSH
- gemtuzumab MeSH
- lidé MeSH
- staurosporin terapeutické užití MeSH
- tyrosinkinasa 3 podobná fms genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- dopisy MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
