Hypertrofická kardiomyopatie (HKMP) postihuje 0,2 % populace a představuje nejčastější formu dědičného onemocnění srdečního svalu u dospělých. Nejčastější příčinou HKMP jsou změny v genech kódujících proteiny sarkomery. Až 10 % pacientů je však postiženo jiným typem systémového genetického onemocnění, které má hypertrofii myokardu pouze jako jeden ze svých multiorgánových projevů. Mezi tato onemocnění patří i glykogenóza PRKAG2, střádavé onemocnění způsobené dědičným defektem γ2 regulační podjednotky proteinkinázy aktivované adenosin monofosfátem (AMPK). Ta kromě myopatie kosterních svalů způsobuje i HKMP s vysokým rizikem maligních komorových i síňových arytmií a řadu převodních poruch. Díky úzké spolupráci několika pracovišť jsme diagnostikovali dvě rodiny s příčinnou variantou DNA v genu PRKAG2. Na podkladě prezentovaných kazuistik dokumentujeme velmi variabilní projevy syndromu PRKAG2, a upozorňujeme tak na úskalí v jeho klinické diagnostice i terapii.

Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) affects 0.2% of the population and is the most common form of hereditary heart muscle disease in adults. The most frequent cause of HCM are changes in the genes encoding sarcomere proteins. However, up to 10% of patients are affected by another type of systemic genetic dis- ease that has myocardial hypertrophy as only one of its multi-organ manifestations. Among these diseases is PRKAG2 glycogenosis, a rare metabolic storage disorder caused by an inherited defect in the γ2 regulatory subunit of adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK). In addition to skeletal muscle myopathy, it causes HCMP with a high risk of malignant ventricular and supraventricular arrhythmias and several conduction disorders. Thanks to close collaboration of several departments, we diagnosed two families with a causative DNA variant in the PRKAG2 gene. On the basis of the presented case studies, we document highly variable manifestations of PRKAG2 syndrome and thus highlight the pitfalls in its clinical diagnosis and therapy.

• Keywords
• PRKAG2 syndrom,
• MeSH
• Adult MeSH
• Genetic Testing MeSH
• Glycogen Storage Disease diagnosis   genetics   pathology   therapy   MeSH
• Cardiomyopathy, Hypertrophic * diagnostic imaging   etiology   genetics   therapy   MeSH
• Humans MeSH
• Young Adult MeSH
• Death, Sudden MeSH
• Check Tag
• Adult MeSH
• Humans MeSH
• Young Adult MeSH
• Male MeSH
• Publication type
• Case Reports MeSH
• Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH
• Review MeSH

Metabolic dysfunction mutations can impair energy sensing and cause cancer. Loss of function of the mitochondrial tricarboxylic acid (TCA) cycle enzyme subunit succinate dehydrogenase B (SDHB) results in various forms of cancer typified by pheochromocytoma (PC). Here we delineate a signaling cascade where the loss of SDHB induces the Warburg effect, triggers dysregulation of [Ca2+]i, and aberrantly activates calpain and protein kinase Cdk5, through conversion of its cofactor from p35 to p25. Consequently, aberrant Cdk5 initiates a phospho-signaling cascade where GSK3 inhibition inactivates energy sensing by AMP kinase through dephosphorylation of the AMP kinase γ subunit, PRKAG2. Overexpression of p25-GFP in mouse adrenal chromaffin cells also elicits this phosphorylation signaling and causes PC. A potent Cdk5 inhibitor, MRT3-007, reverses this phospho-cascade, invoking a senescence-like phenotype. This therapeutic approach halted tumor progression in vivo. Thus, we reveal an important mechanistic feature of metabolic sensing and demonstrate that its dysregulation underlies tumor progression in PC and likely other cancers.

• MeSH
• Adenylate Kinase * metabolism   MeSH
• Cyclin-Dependent Kinase 5 metabolism   MeSH
• Energy Metabolism MeSH
• Phosphorylation MeSH
• Glycogen Synthase Kinase 3 metabolism   MeSH
• Mice MeSH
• Carcinoma, Neuroendocrine * MeSH
• Succinates MeSH
• Animals MeSH
• Check Tag
• Mice MeSH
• Animals MeSH
• Publication type
• Journal Article MeSH
• Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
• Research Support, N.I.H., Intramural MeSH

Cíl: Identifikace případů náhlé kardiální smrti (SCD) a jejich genetické vyšetření post mortem a současně kardiologické screeningové vyšetření příbuzných k primární prevenci náhlého úmrtí. Soubor a metodika: V období od 2016 do 2020 bylo v rámci řešení grantového projektu na území ČR zaznamenáno celkem 120 případů SCD (35 žen, 85 mužů) ve věku 0–59 let podrobených zdravotní pitvě. Mrtví byli na základě pitevní diagnózy rozřazeni do kategorií dle typu kardiomyopatie (HCM, DCM, ACM), bez nálezu strukturálního onemocnění srdce (SADS), bez jasného pitevního nálezu (SUD/SUDI), náhlé úmrtí novorozence (SIDS) a akutní disekce velké cévy. Celkem 288 příbuzných bylo geneticky konzultováno a kardiologicky vyšetřeno. Po informovaném souhlasu následovala molekulární pitva metodou sekvenování nové generace cíleným kardiovaskulárním panelem NGS (Sophia Genetics). Výsledky: Počty vyšetřených zemřelých jsou uvedeny v tab, níže Většina obětí zemřela ve spánku nebo v klidu, 9/100 zemřeli při těžké (sportovní) zátěži. Jistá až velmi pravděpodobná molekulární příčina onemocnění (klasifikace 4 a 5) byla nalezena celkově u 25/120 (21 %) v genech RYR2, KCNH2, KCNQ1, RANGFR, SCN5A, FLNC (stop) 3krát, TTN 5krát, RBM 20, PRKAG2, MYBPC3, DSC2, FHL1, GLA, TNNT2, TGFBR1 a Col3A1 (tab). Klinickým a genetickým vyšetřením bylo identifikováno 91/288 (32 %) příbuzných v riziku významných arytmií. Souhrn: Multidisciplinární spolupráce spolu s centralizovanou molekulárně genetickou diagnostikou umožnila odhalit jistou molekulární příčinu SCD v 21 % případů a současně identifikovala příbuzné v riziku významných arytmií.

• Publication type
• Meeting Abstract MeSH

Hypertrofická kardiomyopatie je nejčastějším geneticky podmíněným kardiovaskulárním onemocněním. Ve většině případů se jedná o autozomálně dominantně dědičnou chorobu podmíněnou mutací v některém z genů pro sarkomerické proteiny, tzv. sarkomerickou hypertrofickou kardiomyopatii. U přibližně jedné třetiny nemocných však není možné příčinnou mutaci v genu kódujícím sarkomerický protein prokázat. Kromě dosud nepopsaných sarkomerických mutací může být podkladem zesílení stěn myokardu jiná geneticky podmíněná odchylka, jejíž podstatou je ve většině případů enzymatická dysfunkce na některé úrovni buněčného metabolizmu. Tyto formy hypertrofické kardiomyopatie jsou obecně nazývány nesarkomerické fenokopie. Autoři sdělení podávají přehled nejčastějších typů nesarkomerických hypertrofických kardiomyopatií, s nimiž se lze setkat v dospělosti. Podrobně je rozvedena problematika Fabryho choroby (FCH), Danonovy choroby (DCH), PRKAG2 syndromu, mitochondriální hypertrofické kardiomyopatie a kardiomyopatie při Friedreichově ataxii.

Hypertrophic cardiomyopathy is the most common cardiovascular disease of genetic origin. In the majority of cases it is an autosomal dominant hereditary disease marked by mutation of one of the genes for sarcomeric proteins and so-called sarcomeric hypertrophic cardiomyopathy. In approximately one third of patients, however, it is not possible to prove the cause of the mutation in the gene responsible for coding the sarcomeric protein. Apart from the hitherto undescribed sarcomeric mutations, the hardening of the walls of the myocardium could originate in a different genetic abnormality, the substance of which is, in the majority of cases, an enzymatic dysfunction at some level of cellular metabolism. These forms of hypertrophic cardiomyopathy are generally known as non-sarcomeric phenocopies. The authors of this report give an overview of the most frequent types of non-sarcomeric hypertrophic cardiomyopathy found in adults. A detailed study is made of the issue of Fabry disease (FCH), Danon disease (DCH), PRKAG2 syndrome, mitochondrial hypertrophic cardiomyopathy and cardiomyopathy during Friedreich’s ataxia.

• Keywords
• PRKAG2 syndrom, mitochondriopatie, nesarkomerická fenokopie, Fabryho choroba, Danonova choroba,
• MeSH
• Adult MeSH
• Echocardiography methods   utilization   MeSH
• Electrocardiography methods   utilization   MeSH
• Fabry Disease diagnosis   etiology   genetics   MeSH
• Cardiomyopathy, Hypertrophic, Familial diagnosis   etiology   MeSH
• Financing, Organized MeSH
• Friedreich Ataxia diagnosis   etiology   MeSH
• Glycogen Storage Disease Type IIb diagnosis   etiology   MeSH
• Cardiomyopathy, Hypertrophic diagnosis   etiology   classification   MeSH
• Cardiovascular Diseases etiology   genetics   MeSH
• Humans MeSH
• Mitochondria, Heart pathology   MeSH
• Cardiac Myosins genetics   isolation & purification   adverse effects   MeSH
• Wolff-Parkinson-White Syndrome diagnosis   etiology   MeSH
• Check Tag
• Adult MeSH
• Humans MeSH

Monografie shrnuje poznatky o hypertrofické kardiomyopatii (HCM) a některých klinicky či geneticky příbuzných chorobách, publikovaných do poloviny roku 2006. Není jen pouhým výčtem základních i nejnovějších informací o HCM a příbuzných onemocněních, ale především zdrojem praktických informací, které lze okamžitě uplatnit v klinické praxi. Publikace poslouží nejen specialistům z řad kardiologů, ale rovněž i mladším adeptům medicíny při studiu vnitřního nebo všeobecného lékařství.

• MeSH
• Cardiomyopathy, Hypertrophic MeSH
• Publication type
• Monograph MeSH

• Conspectus
• Patologie. Klinická medicína
• NML Fields
• kardiologie