Karcinom endometria je obvykle diagnostikován v časném stadiu a po primární operační a následné adjuvantní onkologické léčbě má relativně dobrou prognózu. V případě lokální či regionální recidivy v oblasti pánve lze často účinně aplikovat záchrannou léčbu, ať už operační, či léčbu zářením. Pokud ale karcinom endometria recidivuje tak, že jej nelze řešit lokální záchrannou léčbou, nebo pokud metastazuje do vzdálených lokalit, je situace už mnohem vážnější. Díky molekulárně genetickým poznatkům dnes dovedeme nádory endometria lépe kategorizovat a také lépe předpovědět léčebnou odpověď nejen na chemoterapii, ale především na stále rychleji se rozvíjející imunoterapii cílenou na receptor programované buněčné smrti 1 (programmed cell death protein 1, PD-1) a jeho ligandy. Dostarlimab je prvním plně hrazeným tzv. „checkpoint inhibitorem“ v první linii léčby pacientek s rekurentním či metastazujícím MMR (mismatch repair) deficientním karcinomem endometria.

Endometrial cancer is usually diagnosed at an early stage and has a relatively good prognosis after primary surgery and subsequent adjuvant oncological treatment. In the case of local or regional recurrence in the pelvic region, salvage treatment, either surgery or radiation therapy, can often be effectively applied. However, if the endometrial cancer recurs so that it cannot be managed with local salvage treatment, or if it metastasises to distant sites, the situation is much more serious. Thanks to molecular genetic knowledge, we can now better categorize endometrial tumors and more accurately predict the therapeutic response not only to chemotherapy, but also to the rapidly developing immunotherapy targeting the programmed cell death protein 1 (PD-1) receptor and its ligands. Dostarlimab is the first fully reimbursed “checkpoint inhibitor” in the first-line treatment of patients with recurrent or metastatic MMR (mismatch repair) deficient endometrial cancer.

Terapie lokálně pokročilých, rekurentních či metastazujících nádorů těla dělohy zaznamenala v posledních letech s příchodem imunoterapie zásadní posun. Potencionálně kurativní chirurgický výkon, eventuálně radioterapie zůstávají samozřejmě možností volby, jsou-li proveditelné. Preferovaným standardem systémové léčby je v současnosti jednoznačně indikace imunoterapie s chemoterapií karboplatinou a paklitaxelem, a to jednoznačně již v první linii paliativní léčby. V tuto chvíli získaly registraci v České republice v první linii dostarlimab, pembrolizumab a durvalumab. U pacientek, které byly již v první linii předléčeny chemoterapií, se nabízí jako možnost volby kombinace pembrolizumabu s lenvatinibem nebo monoterapie dostarlimabem nebo pembrolizumabem u pacientek s nádory s defektem v mismatch repair genech / vysokou mikrosatelitovou instabilitou. Samozřejmě hormonální léčba nebo samostatná chemoterapie stále zůstávají jako možnost volby u pacientek, které nejsou kandidátky imunoterapie.

The treatment of the locally advanced, recurrent or metastatic endometrial cancer experienced in the recent years significant progress with the introducing of the immunotherapy into daily practice. Potentially curative surgical procedure, eventually radiotherapy remains of course the treatment of choice if feasible. The gold standard in the systemic treatment is without any doubt the combination of chemotherapy of carboplatin with paclitaxel and the indication of the immunotherapy should be already in the first line. At this moment there are three molecules with registration in Czech Republic in this indication - dostarlimab, pembrolizumab and durvalumab. In the case of patients previously treated with chemotherapy there is the possibility of combination of pembrolizumab with lenvatinib or monotherapy with dostarlimab or pembrolizumab in the case of deficient mismatch repair / microsatellite instability-high tumors. Of course, hormonal treatment or chemotherapy remains the treatment of choice in the patients where immunotherapy is not feasible.

• Klíčová slova
• studie GARNET, dostarlimab,
• MeSH
• humanizované monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• imunoterapie metody   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• nádory dělohy * farmakoterapie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• přehledy MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Poznatky o molekulárních subtypech karcinomu endometria (EC) vedly v posledních několika letech k velkým změnám v klasifikačním systému, v prognostických skupinách a ve svém důsledku v terapeutických postupech u pacientek s pokročilým, metastatic­kým a recidivujícím karcinomem endometria. Nejvýznamnějším posunem v obtížně léčitelné kohortě pacientek s pokročilým, metastatickým a recidivujícím EC od dob konvenční chemoterapie je jednoznačně kombinace checkpoint inhibitoru pembrolizumabu s antiangiogenním preparátem lenvatinibem, nezávislá na přítomnosti mikrosatelitové nestability (MSI) nádorových buněk. Ve skupině MSI-high karcinomů se jako velmi úspěšné jeví podání dostarlimabu v monoterapii. iPARP byly vyšetřovány v mnoha terapeutických designech a je evidentní, že jejich léčebné využití bude u pacientek s EC s deficitem v homologní rekombinaci, bez ohledu na BRCA status. Mechanizmus účinku iPARP je u pacientek s EC založený na frekventní přítomnosti PTEN mutace a mutace TP53, jež souvisí právě s deficitem v homologní rekombinaci. iPARP mají jednak vlastní cytotoxický účinek a jednak senzitizují buňky EC k účinkům checkpoint inhibitorů. Ve sdělení je sumarizována současná evidence o preklinickém výzkumu a klinickém využití iPARP u pacientek s pokročilým, metastatickým a rekurentním EC. Nově je v České republice olaparib schválen k podávání v udržovací léčbě v kombinaci s durvalumabem u pacientek s primárně pokročilým nebo rekurentním EC (mismatch repair proficientním - pMMR), které neprogredovaly na I. linii systémové terapie v kombinaci paclitaxel, karboplatina a durvalumab.

Knowledge of molecular subtypes of endometrial cancer (EC) has led to major changes in the classification system, prognostic groups and, as a result, in therapeutic procedures in patients with advanced, metastatic and recurrent endometrial cancer (EC) in the last few years. The most significant shift in the difficult-to-treat cohort of patients with advanced, metastatic and recurrent EC since conventional chemotherapy is clearly the combination of the checkpoint inhibitor pembrolizumab with the antiangiogenic agent lenvatinib, independent of the presence of microsatellite instability (MSI) of tumor cells. In the MSI-high group of carcinomas, the administration of dostarlimab monotherapy appears to be very successful. iPARPs have been investigated in many therapeutic designs and it is evident that their therapeutic use will be in EC patients with homologous recombination deficiency, regardless of BRCA status. The mechanism of action of iPARP in EC patients is based on the frequent presence of PTEN mutation and TP53 mutation, which is related to the deficit in homologous recombination. iPARPs have both their own cytotoxic effect and sensitize EC cells to the effects of checkpoint inhibitors. The article summarizes the current evidence on preclinical research and clinical use of iPARP in patients with advanced, metastatic and recurrent EC. In the Czech Republic, olaparib is newly approved for administration in maintenance therapy in combination with durvalumab in patients with primarily advanced or recurrent EC (mismatch repair proficient - pMMR) who have not progressed on first-line systemic therapy in combination with paclitaxel, carboplatin and durvalumab.

• MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory kontrolních bodů terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nádory endometria * diagnóza   farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• PARP inhibitory aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• protinádorové látky imunologicky aktivní aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• tumor supresorové geny MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

OBJECTIVES: Part 1 of the RUBY trial (NCT03981796) demonstrated improved survival in patients with primary advanced or recurrent endometrial cancer (EC) treated with dostarlimab plus carboplatin-paclitaxel versus placebo plus carboplatin-paclitaxel. Here, we examine additional efficacy and safety data from patients with mismatch repair deficient/microsatellite instability-high (dMMR/MSI-H) EC in the RUBY trial. METHODS: Patients were randomized 1:1 to dostarlimab 500 mg or placebo plus carboplatin-paclitaxel every 3 weeks for 6 cycles followed by dostarlimab or placebo every 6 weeks for up to 3 years. In the dMMR/MSI-H population of RUBY Part 1, analysis of progression-free survival by investigator assessment compared with blinded independent central review, sensitivity analyses of the source-verified population compared with the randomized population, and analysis of safety in this population were completed. RESULTS: In total, 118 patients with dMMR/MSI-H were enrolled in the RUBY trial (53, dostarlimab arm; 65, placebo arm). At the first interim analysis, a 72% reduction in the risk of progression or death (P < 0.0001) was seen with dostarlimab plus carboplatin-paclitaxel by investigator assessment per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST v1.1), which was consistent with blinded independent central review per RECIST v1.1. Likewise, sensitivity analyses of the source-verified dMMR/MSI-H population compared with the randomized dMMR/MSI-H population were consistent for progression-free survival and overall survival. Safety results seen in the dMMR/MSI-H population were similar to those previously reported for the overall population. CONCLUSIONS: All primary and secondary efficacy assessments demonstrate the consistent benefit of dostarlimab plus carboplatin-paclitaxel. The improvements seen in survival and the manageable safety profile support the favorable benefit-risk profile for dostarlimab plus carboplatin-paclitaxel in patients with dMMR/MSI-H primary advanced or recurrent EC.

• MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• dospělí MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• karboplatina * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lokální recidiva nádoru * farmakoterapie   MeSH
• mikrosatelitní nestabilita MeSH
• nádory endometria * farmakoterapie   patologie   MeSH
• oprava chybného párování bází DNA MeSH
• paclitaxel * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie * terapeutické užití   škodlivé účinky   aplikace a dávkování   MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• multicentrická studie MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

• Klíčová slova
• dostarlimab, studie RUBY,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• humanizované monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• imunoterapie metody   MeSH
• karboplatina farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nádory endometria * farmakoterapie   MeSH
• paclitaxel farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Dostarlimab jako protilátka proti receptoru programované buněčně smrti 1 (programmed cell death protein 1, PD-1) ze skupiny checkpoint inhibitorů vstupuje do portfolia onkologických léčebných metod u progredujícího a metastazujícího karcinomu endometria s deficitní opravou chybného párování bází (deficient mismatch repair, dMMR) či vysokou mikrosatelitovou nestabilitou (microsatellite instability-high, MSI-H) u dospělých pacientek, u kterých došlo k progresi onemocnění v průběhu léčby režimem obsahujícím platinu nebo po jejím skončení. Úroveň poznání v molekulární stratifikaci karcinomů endometria vedla k vytvoření nové molekulární klasifikace této skupiny malignit, která má v kombinaci s klasickými histopatologickými prediktory větší přesnost ve stanovení rizika pro pacientku a vytvoření léčebné strategie. Účinnost a bezpečnost dostarlimabu jako monoterapie v léčbě rekurentního, metastazujícího a progredujícího karcinomu endometria dMMR/MSI-H byla ověřena klinickou studií GARNET. Ve stejné indikaci byl dostarlimab nově koncem roku 2023 zaregistrován i v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem. Opodstatněnost kombinace dostarlimabu s chemoterapií (karboplatina + paklitaxel) je podporována skutečností, že chemoterapie má při léčbě endometriálního karcinomu synergický účinek. Registrační studií pro tuto indikaci je studie RUBY.

Dostarlimab is a programmed cell death protein 1 (PD-1) antibody belonging to check point inhibitors. The GARNET trial was designed to assess the safety, tolerability and antitumor activity of dostarlimab monotherapy for patients with advanced deficient mismatch repair / microsatellite instability-high (dMMR/MSI-H) endometrial carcinoma cases, that have progressed after prior platinum-based chemotherapy. Dostarlimab in monotherapy is associated with meaningful and durable clinical activity and an acceptable safety profile. Most treatment related adverse events are immune related. In endometrial carcinoma the integration of the histopathological findings along with molecular classification appears to be the best approach for evaluating each individual tumor to achieve the ideal treatment for each patient. At the end of 2023, dostarlimab was newly authorized in combination with carboplatin and paciitaxei for the same indication. The use of the combination of dostariimab with chemotherapy (carbopiatin + paciitaxei) supports the fact that chemotherapy has a synergistic effect in the treatment of endometriai cancer. The registration study for this indication is the RUBY study.

Poznatky o molekulárních subtypech karcinomu endometria vedly v posledních několika letech k velkým změnám v klasifikačních systémech, prognostických skupinách a ve svém důsledku v terapeutických postupech u pacientek s pokročilým/metastazujícím karcinomem endometria. Z pohledu imunoterapeutického lze skupinu karcinomů endometria dělit na mikrosatelitově nestabilní (microsatellite instability-high, MSI-H) a skupinu mikrosatelitově stabilní (microsatellite stability, MSS). Mikrosatelitově nestabilní skupina tumorů zpravidla dobře reaguje na monoterapii checkpoint inhibitory, naopak skupina MSS obvykle vyžaduje k dosažení onkologického úspěchu kombinovanou terapii. Nejvýznamnějším posunem v obtížně léčitelné kohortě pacientek s pokročilým a metastazujícím karcinomem endometria od dob konvenční chemoterapie je jednoznačně kombinace pembrolizumabu s lenvatinibem, nezávislá na přítomnosti MSI-H nádorových buněk. Ve skupině MSI-H karcinomů se jako velmi úspěšná kombinace jeví podání dostarlimabu v monoterapii.

Knowledge of the molecular subtypes of endometrial cancer has led to major changes in classification systems, prognostic groups and, consequently, therapeutic procedures for patients with advanced/metastatic endometrial cancer in the last few years. From the point of view of immunotherapy, the group of endometrial cancers can be divided into microsatellite unstable (microsatellite instability-high, MSI-H) and microsatellite stable (microsatellite stability, MSS). The MSI-H tumor group usually responds well to monotherapy with checkpoint inhibitors, whereas the MSS group usually requires combined therapy to achieve oncological success. The most significant shift in the difficult-to-treat cohort of patients with advanced and metastatic endometrial cancer since the days of conventional chemotherapy is clearly the combination of pembrolizumab with lenvatinib, independent of the presence of microsatellite instability of tumor cells. In the group of MSI-H carcinomas, the administration of dostarlimab in monotherapy appears to be a very successful combination.

• Klíčová slova
• dMMR/MSI-H karcinom,
• MeSH
• děložní krvácení MeSH
• imunoterapie * MeSH
• inhibitory kontrolních bodů MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• lidé MeSH
• metaanalýza jako téma MeSH
• nádory endometria * chirurgie   diagnóza   epidemiologie   klasifikace   MeSH
• postmenopauza MeSH
• protinádorové látky MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Dostarlimab je humanizovaná monoklonální protilátka izotypu IgG4, která se váže na receptory programované buněčné smrti 1 (PD‐1), a blokuje tak jejich vazebné interakce s ligandy PD‐L1 a PD‐L2. Výsledkem inhibice dráhy PD‐1/PD-L1 dostarlimabem je zesílení reakce T lymfocytů včetně protinádorové imunitní odpovědi. Dostarlimab patří do skupiny tzv. checkpoint inhibitorů a je indikován v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem k léčbě dospělých pacientek s primárně pokročilým nebo rekurentním karcinomem endometria s deficitní opravou chybného párování bazí (dMMR) či s vysokou mikrosatelitovou nestabilitou (MSI‐H), které jsou indikovány k systémové léčbě, a dále jako monoterapie k léčbě dospělých pacientek s rekurentním nebo pokročilým karcinomem endometria s dMMR/MSI‐H, u něhož došlo k progresi v průběhu předchozí léčby režimem obsahujícím platinu nebo po ní. Účinnost a bezpečnost dostarlimabu byly potvrzeny v klinických studiích RUBY a GARNET.

Dostarlimab is a humanized monoclonal antibody of the IgG4 isotype binding to the receptors of programmed cell death 1 (PD‐1), thus blocking their interactions with ligands PD‐L1 and PD‐L2. The inhibition of the PD‐1/PD-L1 pathway by dostarlimab enhances the reaction of T‐lymphocytes including the antitumor immune response. Dostarlimab belongs to the checkpoint inhibitor group. Combined with carboplatin and paclitaxel, it is used for treatment of patients suffering from primarily advanced or recurrent endometrial carcinoma with deficient mismatch repair (dMMR) or high microsatellite instability (MSI‐H) in whom systemic treatment is indicated. It may also be used in monotherapy for adult patients with recurrent or advanced endometrial carcinoma characterized by dMMR/MSI‐H experiencing disease progression during previous therapy, no matter whether it included platinum or not. Both effectiveness and safety of dostarlimab were confirmed in the RUBY and GARNET trials.

• Klíčová slova
• dostarlimab, studie GARNET, studie RUBY,
• MeSH
• humanizované monoklonální protilátky farmakologie   klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory kontrolních bodů * farmakologie   klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lékové interakce MeSH
• lidé MeSH
• nádory endometria * farmakoterapie   MeSH
• T-lymfocyty účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH