Štúdie na zvieratách a epidemiologické štúdie naznačujú, že používanie warfarínu môže znížiť výskyt rakoviny. Protinádorový potenciál warfarínu sa preukázal v rôznych experimentálnych modeloch karcinómov. Konkrétne štúdie na modeloch karcinómu u myší ukázali, že warfarín blokuje AXL receptorovú tyrozínkinázu inhibíciou proteínu závislého od vitamínu K nazývaného GAS6, čím môže zastaviť šírenie rakovinových buniek. Druhotným účinkom antikoagulancia warfarínu je inhibícia GAS6-AXL signalizácie, čím sa zvyšuje protinádorová imunita a blokuje sa tumorigenéza nezávisle od antikoagulácie. Pozorovaná asociácia medzi použitím warfarínu a nižším výskytom rakoviny je pravdepodobne spôsobená zvýšeným protinádorovým imunitným dohľadom vo včasných štádiách rakoviny. Aj rozsiahla observačná štúdia ukázala zníženie výskytu rakoviny pri pravidelnom užívaní warfarínu. Údaje štúdie naznačujú, že warfarín poskytuje možnú ochranu proti rakovine. Napriek určitým obmedzeniam, aj výsledky tejto štúdie podporujú hypotézu, že užívanie warfarínu znižuje výskyt rakoviny, čo vyžaduje ďalší výskum. Toto zistenie môže mať dôležité dôsledky pre výber liekov u pacientov, ktorí potrebujú antikoagulačnú liečbu.
Animal and epidemiologic studies suggest that the use of warfarin might reduce cancer incidence. The antitumor potential of warfarin is demonstrated in different experimental cancer models. Specifically, studies in murine cancer models have shown that warfarin blocks AXL receptor tyrosine kinase by inhibiting a vitamin K-dependent protein called GAS6, thereby may halt the spread of cancer cells. An off-target effect of the anticoagulant warfarin is inhibition of GAS6-AXL signaling, which enhances antitumor immunity and blocks tumorigenesis independently of anticoagulation. Hence, the observed association between warfarin use and lower cancer incidence is likely due to an enhanced antitumor immune surveillance of early cancer. The large observational study also showed a reduction in cancer incidence among regular warfarin users. The study data indicate that warfarin provides a possible cancer protection. Despite some limitations, the results of this study give further support for the hypothesis that warfarin use decreases cancer incidence, which warrants continued investigation. This finding may have important implications for choosing medications in patients who need anticoagulant therapy.
- Klíčová slova
- hepatologie,
- MeSH
- gastroenterologie MeSH
- vnitřní lékařství MeSH
- Publikační typ
- biografie MeSH
- nekrology MeSH
- O autorovi
- Mikulecký, Miroslav, 1927- Autorita
Závažný defekt koagulačného faktora XII (FXII) je veľmi zriedkavou, záhadnou a málo známou vrodenou poruchou. Na rozdiel od defektu ostatných koagulačných faktorov je úplne asymptomatický. Prekvapivo nevedie k abnormálnemu krvácaniu, dokonca ani pri rozsiahlejších chirurgických výkonoch. Vysvetlenie pre chýbanie krvácavých prejavov nie je známe. Predpokladá sa, ale nie je to dokázané, že pacienti nie sú dostatočne chránení pred trombózou. Defekt FXII sa obyčajne odhalí náhodou rutinným hemokoagulačným vyšetrením uskutočneným pred operáciou. Keďže FXII zohráva dôležitú úlohu pri tvorbe koagula in vitro, jeho defekt spôsobuje pri laboratórnom vyšetrení výrazné predĺženie aktivovaného parciálneho tromboplastínového času. Hlavným problémom spojeným s defektom FXII sú potom ďalšie zbytočné vyšetrenia, strata času pri poskytovaní zdravotnej starostlivosti a obavy z chirurgických výkonov, ktoré môžu vyplývať z abnormálneho laboratórneho výsledku. Kľúčové slová: aktivovaný parciálny tromboplastínový čas – faktor XII – hemokoagulácia – krvácanie
Severe coagulation factor XII (FXII) deficiency is a very rare, mysterious and not well known inherited condition. Unlike other coagulation factor deficiencies, it is totally asymptomatic. Surprisingly, it does not lead to abnormal bleeding, even with major surgical procedures. The explanation for the lack of bleeding manifestations is unknown. It is suggested, but unproven, that patients are not sufficiently protected from thrombosis. FXII deficiency is usually discovered by accident through a routine coagulation testing done prior to surgery. Since FXII plays an important role in clot formation during in vitro measurements, its deficiency causes a marked prolongation of the activated partial thromboplastin time in the laboratory examination. The main concern related to FXII deficiency is the unnecessary testing, delay in health care and worry of surgical interventions that may be prompted by the abnormal laboratory result. Key Words: activated partial thromboplastin time – bleeding – blood coagulation – factor XII
Nové perorálne antikoagulanciá (NOAK) dabigatran, rivaroxaban a apixaban majú oproti klasickej antikoagulačnej liečbe warfarínom mnoho výhod, medzi nimi aj nižšie riziko krvácavých komplikácií. Napriek tomu sa aj u pacientov užívajúcich NOAK môžu vyskytnúť situácie, ktoré vyžadujú okamžitú úpravu hemostázy. Špecifické antidotá pre tieto lieky nie sú dostupné a súčasné odporúčania pre manažment krvácania zahŕňajú najmä všeobecné nefarmakologické postupy ako prerušenie liečby, identifikáciu zdroja krvácania, lokálnu/chirurgickú hemostázu a udržanie hemodynamickej rovnováhy náhradou tekutín a erytrocytov. Pri predávkovaní možno znížiť resorpciu liekov podaním aktívneho uhlia do 2 h po užití. Na zníženie koncentrácie dabigatranu v krvi možno použiť hemodialýzu, ktorá nie je účinná pri užívaní rivaroxabanu a apixabanu pre ich veľkú väzbu na proteíny. Pri kritickom krvácaní alebo krvácaní ohrozujúcom život sa zváži podanie nešpecifických hemostatických prípravkov, ako je koncentrát protrombínového komplexu (PCC), prípadne jeho aktivovaná forma (aPCC). S aplikáciou rekombinantného faktora VIIa (rF VIIa) v tejto indikácii nie sú zatiaľ skúsenosti a nie je konsenzus expertov na jeho podávanie. Cieľom našej práce je poskytnúť na úrovni súčasných vedomostí a informácií návod na manažment krvácania, urgentných a plánovaných operácií a invazívnych výkonov u pacientov užívajúcich NOAK.
New oral anticoagulants (NOAC) dabigatran, rivaroxaban and apixaban offer many advantages over traditional warfarin anticoagulant therapy, including a lower risk of bleeding complications. However, even in patients using NOAC the situations requiring immediate correction of haemostasis may occur. Specific antidotes are not available and current recommendations for the management of bleeding include general measures such as discontinuation of NOAC use, assessment of the bleeding source, local/surgical control of bleeding and haemodynamic stabilization with intravenous fluid and red blood cells replacement. In case of overdose absorption may be reduced by an administration of activated charcoal, if within 2 h of anticoagulant ingestion. Urgent elimination of dabigatran from the circulation may be achieved by haemodialysis, which however is not effective for rivaroxaban and apixaban due to their high plasma protein binding. In patients with serious or life-threatening bleeding haemostasis may be supported by administration of non-specific haemostatic agents such as prothrombin complex concentrates (PCCs) or its activated form (aPCC). The information about the use of the recombinant factor VIIa (rFVIIa) in this indication is lacking and so far consensus about the use of rFVIIa has not been achieved. The aim of present paper is to provide, at the level of current knowledge and information, the guideline for the management of bleeding, surgery and invasive procedures in patients using NOACs.
Kyselina acetylsalicylová a klopidogrel sú účinné v sekundárnej prevencii koronárnych a cerebrovaskulárnych príhod. V kombinácii sú hlavnou súčasťou prevencie závažných vedľajších kardiovaskulárnych príhod (MACE) u pacientov s akútnymi koronárnymi syndrómami. V odpovedi na klopidogrel sa udáva široká interindividuálna variabilita. Asi jedna tretina liečených pacientov vykazuje suboptimálnu inhibíciu funkcií krvných doštičiek. Na variabilite odpovede sa podieľajú genetické a environmentálne faktory, ktoré ovplyvňujú absorpciu a/alebo rozsah metabolizmu klopidogrelu. Klopidogrel je predliek, ktorý sa musí metabolizovať na aktívny metabolit, aby prejavil svoj farmakologický účinok. Polymorfizmy génu CYP2C19 sú spojené s variabilným stupňom tvorby aktívneho metabolitu. Na riešenie tohto problému sa navrhla liečba „šitá na mieru“ podľa výsledkov laboratórnych testov. Na stanovenie inhibície krvných doštičiek klopidogrelom a na predikciu MACE sa používajú rôzne in vitro metódy (ako svetelná transmisná agregometria, VerifyNow P2Y12 a stanovenie fosforylácie fosfoproteínu stimulovaného vazodiláciou – VASP). Stále však potrebujeme s týmto cieľom určiť a štandardizovať laboratórny test a zodpovedať základné otázky jeho klinického použitia. Ak je to možné, malo by sa preferovať použitie alternatívnych liekov s jednoznačnejšou a predpovedateľnou biologickou dostupnosťou a s priaznivým profilom z hľadiska pomeru riziko/prínos. Použitie nových antagonistov P2Y12 prasugrelu alebo tikagreloru namiesto klopidogrelu by výrazne zmenšilo problém nedostatočnej odpovede, pretože účinne inhibujú funkcie krvných doštičiek u veľkej väčšiny pacientov. Ich použitie u všetkých pacientov, bez testovania, by sa mohlo ukázať ako účinnejšie než personalizovaná liečba.
Acetylsalicylic acid and clopidogrel are effective in secondary prevention of coronary artery and cerebrovascular events. In combination, they are the mainstay in the prevention of major adverse cardiovascular events (MACE) in patients with acute coronary syndromes. Wide inter-individual variability of response to clopidogrel has been reported. About one-third of treated patients exhibit a suboptimal inhibition of platelet function. Genetic and environmental factors that influence the absorption and/or the extent of metabolism of clopidogrel can account to response variability. Clopidogrel is a prodrug that needs to be metabolized to an active metabolite to exert its pharmacological effect. Polymorphisms of CYP2C19 gene are associated with variable degrees of production of the active metabolite. Tailored treatment based on the results of laboratory tests has been proposed as a solution to this problem. Various in vitro techniques (like the light transmittance aggregometry, the VerifyNow P2Y12, and the vasodilator-stimulated phosphoprotein-phosphorylation - VASP assay) are used to measure the inhibition of platelet function by clopidogrel and to predict the risk of MACE. However, we still need to identify and standardize the laboratory test for this purpose, and answer basic questions on its clinical utility. When possible, the use of alternative drugs with more uniform and predictable bioavailability, and with favourable profiles in terms of risk/benefit ratio should be preferred. The use of the new P2Y12 antagonist prasugrel or ticagrelor instead of clopidogrel would markedly lessen the problem of hyporesponsiveness, because they effectively inhibit platelet function in the vast majority of patients. Their use in all patients, without testing, might prove more effective than personalized treatment.
Výsledky niekoľkých nerandomizovaných štúdií následkov u vybraných pacientov s dokázanou akútnou nekomplikovanou pľúcnou embóliou (PE) poukazujú na to, že ich ambulantná liečba je potenciálne bezpečná a účinná. Analýzy ukázali, že väčšina pacientov (minimálne 50 %) s akútnymi prejavmi symptomatickej PE sa môže liečiť ambulantne s nízkym rizikom mortality, recidívy vénovej trombembólie a závažnejších krvácavých prejavov. Pacienti sa hodia na ambulantnú liečbu PE, ak sa považujú za nízkorizikových. Ide o pacientov bez závažných komorbidít (rakovina, zlyhávanie srdca alebo chronické ochorenie pľúc, atď.), ktorí sú hemodynamicky stabilní (majú normálny pulz a tlak krvi), nevyžadujú liečbu kyslíkom, nemajú kontraindikácie liečby heparínmi s nízkou molekulovou hmotnosťou, nepovažujú sa za rizikových z hľadiska závažnejšieho krvácania a nemajú iné indikácie na hospitalizáciu. Pacienti s PE vybraní podľa vopred určených kritérií sa môžu liečiť antikoagulanciami ambulantným spôsobom. Je isté, že ambulantná liečba PE sa bude rozširovať a je dosť pravdepodobné, že sa zvýši zavedením nových perorálnych antikoagulancií, ktoré nevyžadujú injekcie a laboratórne monitorovanie.
The results of several non-randomized studies of outcome in selected patients with proven acute uncomplicated pulmonary embolism (PE) suggest that their outpatient treatment is potentially safe and effective. The analyses showed, that a majority of patients (at least 50 %) presenting acutely with symptomatic PE can be managed as outpatients with a low risk of mortality, recurrent venous thromboembolism and major bleeding episodes. Patients are eligible for outpatient management of PE if they are considered to be low risk. These patients are those without serious comorbid conditions (cancer, heart failure or chronic lung disease etc.), who are haemodynamically stable (they have a normal pulse and blood pressure), do not require oxygen therapy, do not have contraindications to low-molecular-weight heparin therapy, are not felt to be high risk for a major haemorrhage, and are without other indications for hospital admission. Patients with PE selected with predefined criteria can be treated with anticoagulants on outpatient basis. It is certain that outpatient treatment of PE will continue, and it is quite likely to increase with the introduction of new oral anticoagulant drugs that obviate the need for injections and laboratory monitoring. >br
Klinické použitie existujúcich starších antikoagulancií ako sú antagonisty vitamínu K (VKA) je obmedzené pre potrebu monitorovania antikoagulácie, úzke terapeutické okno a pre početné interakcie s potravou a liekmi. Vyvinuli sa viaceré nové perorálne antikoagulanciá, vrátane priamych inhibítorov trombínu (dabigatran) a priamych inhibítorov faktora Xa (rivaroxaban, apixaban) a zavádzajú sa do klinickej praxe. Majú relatívne krátky polčas, prijateľné terapeutické okno, predvídateľný vzťah dávka-odpoveď a nevyžadujú pravidelné laboratórne monitorovanie a úpravu dávok. V dôsledku týchto vlastností sa ich liečba omnoho lepšie zvláda než pri heparínoch alebo VKA. Po ukončení klinických štúdií vo fáze III a po nedávnom schválení regulačnými organizáciami ich možno predpisovať na liečbu a prevenciu trombotických príhod, čím sa otvára nová éra antitrombotickej liečby.
The clinical use of existing older anticoagulants such as vitamin K antagonists (VKA) is limited by the required anticoagulation monitoring, the narrow therapeutic window, and numerous food and drug interactions. A number of novel oral anticoagulants, including direct thrombin inhibitors (dabigatran) and direct factor Xa inhibitors (rivaroxaban, apixaban), have been developed and are now becoming available in clinical practice. They have a relatively short half-life, acceptable therapeutic window, predictable dose–response relationship and no need for regular laboratory monitoring and dose-adjustment. As a result of all these characteristics, they are much more manageable than heparins or VKAs. Following the completion of phase III clinical trials and the recent approval by the regulatory agencies, they can be prescribed for treatment and prophylaxis of thrombotic events, thus opening a new era in antithrombotic treatment.
Cieľ práce:Liečba kyselinou acetylsalicylovou (ASA) a klopidogrelom (KLP) je spojená s vysokým stupňom variability v liečebnej odpovedi a niektorí pacienti sú na liečbu rezistentní. Cieľom našej štúdie bolo posúdenie individuálnej odpovede na protidoštičkovú liečbu u pacientov s vysokým rizikom kardiovaskulárnych príhod liečených ASA (n = 131), KLP (n = 51) alebo ASA + KLP (n = 34). Materiál a metódy: Vyšetrenia sa u nich uskutočnili svetelnou transmisnou agregometriou a u vybraných pacientov pri liečbe KLP aj VASP fosforyláciou. Výsledky: Dobrú odpoveď na liečbu ASA s inhibíciou agregácie krvných doštičiek po indukcii kyselinou arachidonovou < 20 % dosiahlo 75 % pacientov, parciálnu odpoveď s 20–40% inhibíciou 12,9 % pacientov a nedostatočnú odpoveď s > 40% inhibíciou 12,1 % pacientov. Dobrú odpoveď na liečbu KLP s inhibíciou agregácie krvných doštičiek po indukcii 20 μmol/l ADP < 60 % dosiahlo 66,1 % pacientov, parciálnu odpoveď s 60–70% inhibíciou 13,9 % pacientov a nedostatočnú odpoveď > 70 % malo 20 % pacientov. U pacientov liečených KLP + ADP indukovaná agregácia krvných doštičiek korelovala s VASP fosforyláciou. Zistilo sa, že 50 % pacientov pri liečbe KLP a 44,4 % pri liečbe ASA dosiahlo primeranú odpoveď na liečbu až zlepšením kompliancie. U 80 % pacientov, ktorí opakovane neodpovedali na liečbu KLP v dávke 75 mg denne, došlo po zvýšení dávky na 150 mg denne k dosiahnutiu požadovanej odpovede na liečbu. Zvýšenie dávky ASA nad 100 mg denne neviedlo u našich pacientov k zlepšeniu odpovede na liečbu. U tých pacientov, ktorí nevykazovali dostatočnú odpoveď na liečbu nízkou dávkou ASA (< 100 mg denne), však zvýšenie dávky na 100 mg denne viedlo k efektívnemu ovplyvneniu agregačnej odpovede. Záver: Laboratórne monitorovanie individuálnej odpovede umožňuje optimalizovať protidoštičkovú liečbu. Možno pritom selektovať pacientov, ktorí by mohli profitovať z iného typu protidoštičkovej liečby, akými sú napr. prasugrel a tikagrelor. Kľúčové slová: kyselina acetylsalicylová – klopidogrel – protidoštičková liečba – svetelná transmisná agregometria (LTA)
Objective: Acetylsalicylic acid (ASA) and clopidogrel (KLP) therapy is associated with the high degree of variability in response to the drug and some patients are drug-resistant. The aim of our study was to evaluate the individual response to antiplatelet therapy in patients at high risk of cardiovascular events treated with ASA (n = 131), KLP (n = 51) or ASA + KLP (n = 34). Subjects and methods: Investigations were performed in them by light transmission aggregometry and in selected patients by VASP fosforylation. Results: Good response to ASA treatment with arachidonic acid-induced platelet aggregation inhibition < 20% reached 75.0% of patients, partial response with 20–40% inhibition 12.9% of patients and poor response with > 40 % inhibition 12.1 % of patients. Good response to KLP treatment with 20 ?mol/l ADP-induced platelet aggregation inhibition < 60% reached 66.1% of patients, partial response with 60–70% inhibition 13.9% of patients and poor response > 70% in 20% of patients. In patients treated by KLP + ADP induced platelet aggregation correlated with VASP fosforylation. We found, that 50% of KLP-treated and 44.4% of ASA-treated patients obtained the adequate response to therapy by compliance improvement. In 80% of patients, which did not respond to KLP therapy in daily dose of 75 mg, the adequate response after the increase to daily dose of 150 mg was observed. The increase of ASA daily dose above 100 mg did not improve in our patients their response to therapy. However, in those patients without a good response to low-dose ASA (< 100 mg daily) the increase to daily dose of 100 mg effectively influenced the aggregatory response. Conclusion: Laboratory monitoring of individual response allows the optimalization of the antiplatelet therapy. The patients who could profit from other type of antiplatelet therapy, such as prasugrel and ticagrelor, can be selected by this method. Key words: acetylsalicylic acid – clopidogrel – antiplatelet therapy – light transmission aggregometry (LTA)
- Klíčová slova
- světelná transmisní agregometrie (LTA), VASP fosforylace,
- MeSH
- agregace trombocytů účinky léků MeSH
- Aspirin * aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- dospělí MeSH
- HDL-cholesterol krev MeSH
- hematologické testy metody MeSH
- index tělesné hmotnosti MeSH
- inhibitory agregace trombocytů aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- kombinovaná farmakoterapie metody MeSH
- LDL-cholesterol krev MeSH
- léková rezistence účinky léků MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- reprodukovatelnost výsledků MeSH
- senioři MeSH
- statistika jako téma MeSH
- studie případů a kontrol MeSH
- tiklopidin * analogy a deriváty aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- triglyceridy krev MeSH
- vyšetření funkce trombocytů * metody statistika a číselné údaje MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
V poznaní etiopatogenézy VTE došlo v posledných rokoch k významnému pokroku, najmä z hľadiska genetických faktorov. Pri posudzovaní trombofilného potenciálu u jedinca je rovnako dôležitá znalosť faktorov vrodených i získaných, pretože VTE má multifaktoriálnu etiológiu.
