V současnosti nejsme schopni určit příčiny vzácných geneticky podmíněných nemocí u ~50% případů a počet nově objevovaných kauzálních genů v posledních letech klesá. Naším záměrem je provést integrovanou analýzu genomu, transkriptomu, proteomu a metabolomu k určení genetické diagnózy ve skupině ~40 případů a rodin se vzácným geneticky podmíněným onemocněním, u kterých předchozí cílená klinická, biochemická a genetická vyšetření včetně exomového sekvenování nevedly k diagnóze. Využijeme našich zkušeností s novými technologiemi celogenomového sekvenování (NovaSeq), sekvenování dlouhých fragmentů jednotlivých molekul DNA (Oxford Nanopore, PacBio) a možností korelací genomové informace s výsledky analýz tělních tekutin, tkání, tkáňových kultur a vhodných buněčných modelů. Uplatníme nové bioinformatické nástroje analýzy multi-OMIC dat a nástroje umožňující globální sdílení fenotypových a genomických dat. Cílem je zrychlit poznání doposud nediagnostikovaných vzácných nemocí , zlepšení diagnostické výtěžňosti a zajištění inovativní péče o pacienty s vzácnými nemocemi v České Republice.; The failure to diagnose the cause of a rare genetic disease occurs in ~50% of the cases and the rate of discovery of novel genes and disease-gene relations appears to be declining. We intend to apply multi-OMIC approaches to identify causal genetic defects in ~40 selected cases from our previous studies, in which we have negative results from standard genetic and genomic analyses. We will benefit from our access and experience with new platforms for whole-genome analysis (NovaSeq), single molecule long read length sequencing (Oxford Nanopore, PacBio) and our ability to correlate genomic information with transcriptome, proteome and metabolome analyses of affected tissues, body fluids and patient cell-derived models. We will also apply new bioinformatics tools allowing effective integration of OMIC data and use tools enabling exchange of phenotypic and genomic information via shared platforms and tools worldwide. The ultimate goal is to accelerate understanding of these unsolved diseases, improve diagnostic yield, and deliver innovative care for rare genetic diseases in Czech Republic.

• Klíčová slova
• Celogenomové sekvenování, Whole-genome sequencing, rare diseases, vzácná onemocnění, RNA sekvenování, RNA sequencing, genomika, genomics, sekvenovnání jednotlivých molekul DNA, single-molecule DNA sequencing,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Some patients are susceptible to statin-associated myopathy (SAM) either because of genetic variations affecting statin uptake and metabolism, or because they predispose their carriers to muscular diseases. Among the frequent variants examined using the genome-wide association study approach, SLCO1B1 c.521T>C represents the only validated predictor of SAM in patients treated with high-dose simvastatin. Our aim was to ascertain the overall contribution of large copy-number variations (CNVs) to SAM diagnosed in 86 patients. CNVs were detected by whole genome genotyping using Illumina HumanOmni2.5 Exome BeadChips. Exome sequence data were used for validation of CNVs in SAM-related loci. In addition, we performed a specific search for CNVs in the SLCO1B region detected recently in Rotor syndrome subjects. Rare deletions possibly contributing to genetic predisposition to SAM were found in two patients: one removed EYS associated previously with SAM, the other was present in LARGE associated with congenital muscular dystrophy. Another two patients carried deletions in CYP2C19, which may predispose to clopidogrel-statin interactions. We found no common large CNVs potentially associated with SAM and no CNVs in the SLCO1B locus. Our findings suggest that large CNVs do not play a substantial role in the etiology of SAM.

• MeSH
• celogenomová asociační studie MeSH
• cytochrom P450 CYP2C19 genetika   MeSH
• dospělí MeSH
• familiární hyperbilirubinemie genetika   MeSH
• genetické lokusy MeSH
• genom lidský MeSH
• genotyp MeSH
• heterozygot MeSH
• kreatinkinasa krev   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nemoci svalů chemicky indukované   genetika   MeSH
• polypeptid C přenášející organické anionty genetika   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• statiny škodlivé účinky   MeSH
• studie případů a kontrol MeSH
• variabilita počtu kopií segmentů DNA genetika   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

The genetic cause of GAPO syndrome, a condition characterized by growth retardation, alopecia, pseudoanodontia, and progressive visual impairment, has not previously been identified. We studied four ethnically unrelated affected individuals and identified homozygous nonsense mutations (c.262C>T [p.Arg88*] and c.505C>T [p.Arg169*]) or splicing mutations (c.1435-12A>G [p.Gly479Phefs*119]) in ANTXR1, which encodes anthrax toxin receptor 1. The nonsense mutations predictably trigger nonsense-mediated mRNA decay, resulting in the loss of ANTXR1. The transcript with the splicing mutation theoretically encodes a truncated ANTXR1 containing a neopeptide composed of 118 unique amino acids in its C terminus. GAPO syndrome's major phenotypic features, which include dental abnormalities and the accumulation of extracellular matrix, recapitulate those found in Antxr1-mutant mice and point toward an underlying defect in extracellular-matrix regulation. Thus, we propose that mutations affecting ANTXR1 function are responsible for this disease's characteristic generalized defect in extracellular-matrix homeostasis.

• MeSH
• alopecie genetika   patologie   MeSH
• alternativní sestřih genetika   MeSH
• anodoncie genetika   patologie   MeSH
• dědičné atrofie optického nervu genetika   patologie   MeSH
• DNA primery genetika   MeSH
• extracelulární matrix genetika   metabolismus   MeSH
• fibroblasty MeSH
• fluorescenční protilátková technika MeSH
• frekvence genu MeSH
• genetická predispozice k nemoci genetika   MeSH
• homeostáza genetika   MeSH
• lidé MeSH
• lidské chromozomy, pár 2 genetika   MeSH
• místa sestřihu RNA genetika   MeSH
• molekulární sekvence - údaje MeSH
• nádorové proteiny genetika   MeSH
• nesmyslný kodon genetika   MeSH
• polymerázová řetězová reakce s reverzní transkripcí MeSH
• poruchy růstu genetika   patologie   MeSH
• receptory buněčného povrchu genetika   MeSH
• rodokmen MeSH
• sekvence nukleotidů MeSH
• sekvenční analýza DNA MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Intramural MeSH