PURPOSE: The use of inotuzumab ozogamicin (InO), a conjugated anti-CD22 monoclonal antibody, is becoming a promising frontline treatment for older patients with ALL. PATIENTS AND METHODS: EWALL-INO is an open-label prospective multicenter phase II trial (ClinicalTrials.gov identifier: NCT03249870). Patients age 55 years and older with newly diagnosed CD22+ Philadelphia chromosome-negative (Ph-) B-cell precursor (BCP) ALL were eligible. After a prephase, a first induction consisting of vincristine, dexamethasone, and three injections of InO (0.8 mg/m2 day 1, 0.5 mg/m2 day 8/day 15) was followed by a second induction combining cyclophosphamide, dexamethasone, and two injections of InO (0.5 mg/m2 day 1/day 8). Responders received up to six cycles of chemotherapy consolidation and 18-month chemotherapy maintenance. Allotransplant was allowed after three consolidations. The primary end point was 1-year overall survival (OS). RESULTS: Between December 2017 and March 2022, 131 patients (median age 68 years) were included. Three patients died during induction 1 (n = 130), two from multiple organ failure and one from hemorrhage, and none during induction 2 (n = 120). After induction 2, 90% of the patients achieved complete remission (CR) or CR with incomplete platelet recovery (CRp) and 80% had measurable residual disease (MRD2) <10-4. Among responders (n = 119), 47 relapsed and 14 died in CR/CRp. One-year OS, relapse-free survival (RFS), and cumulative incidence of relapse (CIR) rates were 73.2%, 66%, and 25%, respectively. High-risk cytogenetics and lower CD22 expression (<70%) were associated with worse OS, while both high-risk cytogenetics and MRD2 ≥10-4 were associated with lower RFS and higher CIR. The 10 allotransplanted patients had very favorable outcomes (90% 2-year OS/RFS and no relapse). Only one nonfatal sinusoidal obstructive syndrome was documented during the study. CONCLUSION: Our results support InO's use in first-line regimens for older patients with CD22+ Ph- BCP-ALL.

• MeSH
• antigeny CD22 * MeSH
• cyklofosfamid aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• dexamethason aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• filadelfský chromozom MeSH
• inotuzumab ozogamicin * terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• pre-B-buněčná leukemie * farmakoterapie   mortalita   genetika   MeSH
• prospektivní studie MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie * terapeutické užití   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• vinkristin aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze II MeSH
• multicentrická studie MeSH

VEXAS syndrom (vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic) je vzácné autoinflamatorní onemocnění, způsobené somatickou mutací v genu UBA1 v hematopoetických progenitorových buňkách, které postihuje dospělé pacienty ve vyšším věku. Onemocnění se projevuje systémovými příznaky (horečky, únava), zánětlivými projevy na kůži, v oblasti očí, postižením plic, cév a chrupavek s přidruženými hematologickými symptomy, jako jsou makrocytární anémie, trombocytopenie a přítomnost vakuol v myeloidních a erytroidních prekurzorech. Zároveň je spojené se zvýšeným rizikem rozvoje maligního hematologického onemocnění. Většina pacientů je refrakterních vůči běžné protizánětlivé a imunosupresivní léčbě. Záněty a selhávání kostní dřeně často postupně vedou k závažným zdravotním komplikacím a významné mortalitě. V současné chvíli neexistuje efektivní standardizovaná léčba. Pro určitou skupinu nemocných je vhodnou terapií transplantace krvetvorných kmenových buněk, která může být kurativní. Dalšími možnostmi léčby mohou být hypometylační látky či léčiva cílící na dráhy cytokinů a zánětlivé odpovědi. Společně se souhrnnou informací o VEXAS syndromu zde prezentujeme dvě kazuistiky pacientů, u nichž jsme na našem pracovišti detekovali mutace v genu UBA1.

VEXAS syndrome (vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic) is a rare autoinflammatory late-onset disease caused by the UBA1 gene somatic mutation in haematopoietic progenitor cells. In patients, we can observe systemic symptoms (fever and fatigue), inflammatory manifestations on the skin, in the eye area, and involvement of the lungs, blood vessels, and cartilage with associated haematological symptoms such as macrocytic anaemia, thrombocytopenia, and presence of vacuoles in myeloid and erythroid precursors. In most cases, patients are refractory to common anti-inflammatory and immunosuppressive treatments and have a higher risk of developing haematological malignancies. Subsequently, inflammation and bone marrow failure often lead to severe morbidity and significant mortality. Currently, there is no effective standardized therapy. Haematopoietic stem cell transplantation may be a suitable treatment for a specific group of patients. Hypomethylating agents and/or drugs targeting cytokine and inflammatory response pathways appear to be other therapeutic options. Together with an overview of VEXAS syndrome, we present two case reports of patients with the UBA1 mutations detected in our laboratory.

• Klíčová slova
• syndrom VEXAS, gen UBA1,
• MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• genetické nemoci vázané na chromozom X * diagnóza   farmakoterapie   genetika   klasifikace   MeSH
• hematopoetické kmenové buňky patologie   MeSH
• kazuistiky jako téma MeSH
• lidé MeSH
• mutace genetika   MeSH
• myelodysplastické syndromy diagnóza   klasifikace   patologie   MeSH
• senioři MeSH
• vakuoly patologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

• MeSH
• chronická myeloidní leukemie * farmakoterapie   MeSH
• chronická nemoc MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• inhibitory tyrosinkinasy MeSH
• lidé MeSH
• myeloidní leukemie * MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

BACKGROUND: Changes in DNA methylation are common events in the pathogenesis of acute myeloid leukemia (AML) and have been repeatedly reported as associated with prognosis. However, studies integrating these numerous and potentially prognostically relevant DNA methylation changes are lacking. Therefore, we aimed for an overall evaluation of these epigenetic aberrations to provide a comprehensive NGS-based approach of DNA methylation assessment for AML prognostication. RESULTS: We designed a sequencing panel targeting 239 regions (approx. 573 kb of total size) described in the literature as having a prognostic impact or being associated with AML pathogenesis. Diagnostic whole-blood DNA samples of adult AML patients divided into a training (n = 128) and a testing cohort (n = 50) were examined. The libraries were prepared using SeqCap Epi Enrichments System (Roche) and sequenced on MiSeq instrument (Illumina). Altogether, 1935 CpGs affecting the survival (p < 0.05) were revealed in the training cohort. A summarizing value MethScore was then calculated from these significant CpGs. Patients with lower MethScore had markedly longer overall survival (OS) and event-free survival (EFS) than those with higher MethScore (p < 0.001). The predictive ability of MethScore was verified on the independent testing cohort for OS (p = 0.01). Moreover, the proof-of-principle validation was performed using the TCGA dataset. CONCLUSIONS: We showed that comprehensive NGS-based approach of DNA methylation assessment revealed a robust epigenetic signature relevant to AML outcome. We called this signature MethScore and showed it might serve as a strong prognostic marker able to refine survival probability of AML patients.

• MeSH
• akutní myeloidní leukemie * diagnóza   genetika   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• dospělí MeSH
• epigenomika MeSH
• lidé MeSH
• metylace DNA * MeSH
• prognóza MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Východiska: Za standard intenzivní léčby dospělých s akutní lymfoblastovou leukemií (ALL) jsou považovány protokoly pediatrického typu s prospektivním sledováním minimální reziduální nemoci (MRN). V ČR jsou používány od roku 2007. Soubor pacientů a metody: Mezi lety 2007–2020 bylo v pěti hematologických centrech léčeno 297 dospělých ve věku 18–65 let podle protokolu GMALL 07/2003, resp. ALL CELL 2012 Junior. Tato práce představuje retrospektivní analýzu výsledků jejich léčby. Výsledky: V kohortě Ph-negativní ALL dosáhlo 189 (93,1 %) pacientů kompletní remise, refrakterních bylo 5 (2,4 %) pacientů, časná mortalita byla 3,0 %. Relaps byl zaznamenán u 70 (34,5 %) nemocných v mediánu 10,6 měsíce. Celkové přežití (overall survival – OS) ve 3 a 5 letech dosahovalo 63,5 % a 55,9 % a přežití bez nemoci (disease-free survival – DFS) ve 3 a 5 letech pak 54,5 % a 49,7 %. Významně lepší OS měli mladí dospělí do 35 let (p = 0,015), pacienti bez vstupní infiltrace CNS (p = 0,016), s negativitou MRN před zahájením konsolidační léčby (p < 0,001), transplantovaní v 1. kompletní remisi (p < 0,001) a nemocní léčení po roce 2012 (p = 0,05). V multivariantní analýze byla jediným nezávislým faktorem, který ovlivňoval OS, MRN v 11. týdnu léčby (HR 3,06; p = 0,006). Pro DFS byla významná vstupní infiltrace CNS (HR 2,08; p = 0,038) a MRN v 11. týdnu (HR 2,15; p = 0,020). Ve skupině Ph-pozitivní ALL dosáhlo kompletní remise 84 (89,4 %) pacientů, refrakterní byl 1 (1,0 %) pacient, časná mortalita byla 4,3 %. Relabovalo 26 (27,7 %) nemocných v mediánu 8,6 měsíce. Přežití ve 3 a 5 letech dosahovalo 57,2 % a 52,4 % pro OS a 50,2 % a 44,9 % pro DFS. Statisticky lepší OS měli transplantovaní pacienti (p < 0,001) a nemocní diagnostikovaní po roce 2012 (p < 0,001). Závěr: Zavedení protokolů pediatrického typu s intenzifikací léčby podle hladin MRN se odrazilo v signifikantním zlepšení výsledků přežití dospělých pacientů s ALL.

Background: Pediatric-inspired protocols with prospective monitoring of minimal residual disease (MRD) are considered the standard of intensive treatment for adults with acute lymphoblastic leukemia (ALL). They have been used in the Czech Republic since 2007. Patients and methods: Two hundred and ninety-seven patients aged 18–65 years were treated at five hematology centers between 2007–2020 according to the GMALL 07/2003 protocol. This is a retrospective analysis of their treatment outcomes. Results: In the Ph-negative cohort, 189 (93.1%) patients achieved complete remission, 5 (2.4%) patients were refractory, and early mortality was 3.0%. Seventy (34.5%) patients experienced relapse in a median of 10.6 months. Overall survival (OS) at 3 and 5 years was 63.5% and 55.9%, disease-free survival (DFS) at 3 and 5 years was 54.5% and 49.7%, respectively. Young adults under 35 years of age (P = 0.015), patients without initial CNS infiltration (P = 0.016), with MRD negativity before consolidation treatment (P < 0.001), transplanted in the 1st complete remission (P < 0.001), and subjects treated after 2012 (P = 0.05) had significantly better overall survival. In a multivariate analysis, MRD at week 11 was the only independent factor affecting OS (HR 3.06; P = 0.006). For DFS, baseline CNS infiltration (HR 2.08; P = 0.038) and MRD at week 11 (HR 2.15; P = 0.020) were significant. In the Ph-positive cohort, 84 (89.4%) patients achieved complete remission, 1 (1.0%) patient was refractory, early mortality was 4.3%. Twenty-six (27.7%) patients relapsed in a median of 8.6 months. Survival at 3 and 5 years was 57.2% and 52.4% for OS and 50.2% and 44.9% for DFS, respectively. Transplanted patients and patients diagnosed after 2012 had statistically better overall survival (P < 0.001). Conclusion: The introduction of pediatric-inspired protocols with treatment intensification according to MRD levels resulted in a significant improvement in the survival outcomes of adult patients with ALL.

• Klíčová slova
• pediatrický protokol,
• MeSH
• akutní lymfatická leukemie * terapie   MeSH
• dospělí MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• transplantace hematopoetických kmenových buněk MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

INTRODUCTION: To date, no chemoresistance predictors are included in acute myeloid leukaemia (AML) prognostic scoring systems to distinguish responding and refractory AML patients prior to chemotherapy. ABC transporters have been described as altering AML chemosensitivity; however, a relevant study investigating their role at various molecular levels was lacking. METHODS: Gene expression, genetic variants, methylation and activity of ABCA2, ABCA5, ABCB1, ABCB6, ABCC1, ABCC3 and ABCG2 were analysed in AML blasts and healthy myeloblasts. Differences between responding and refractory AML in a cohort of 113 patients treated with 3 + 7 induction therapy were explored. RESULTS: ABCC3 variant rs2301837 (p = 0.049), ABCG2 variant rs11736552 (p = 0.044), higher ABCA2 (p = 0.021), ABCC1 (p = 0.017), and ABCG2 expression (p = 0.023) and a higher number of concurrently overexpressed transporters (p = 0.002) were predictive of treatment failure by multivariate analysis. Expression of ABCA5 (p = 0.003), ABCB6 (p = 0.001) and ABCC3 (p < 0.0001) increased significantly after chemotherapy. Higher ABCG2 promoter methylation correlated with lower ABCG2 expression (p = 0.0001). ABCC1 was identified as the most active transporter in AML blasts by functional analysis. CONCLUSIONS: ABC transporters, especially ABCC1 seem to contribute substantially to AML chemoresistance. A detailed understanding of chemoresistance mechanisms and the clinical implications of chemosensitivity predictors may lead to alternative therapeutic approaches for AML patients with unveiled chemoresistance signatures.

• MeSH
• ABC transportéry * metabolismus   MeSH
• akutní myeloidní leukemie * farmakoterapie   genetika   MeSH
• chemorezistence genetika   MeSH
• lidé MeSH
• terapie neúspěšná MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH