BACKGROUND & AIMS: Hepatocellular carcinoma (HCC) is a common complication of chronic liver disease with diverse underlying aetiologies. REACH/REACH-2 were global phase III studies investigating ramucirumab in advanced HCC (aHCC) following sorafenib treatment. We performed an exploratory analysis of outcomes by liver disease aetiology and baseline serum viral load. METHODS: Meta-analysis was conducted in patients with aHCC and alpha-fetoprotein (AFP) ≥400 ng/mL (N = 542) from REACH/REACH-2 trials. Individual patient-level data were pooled with results reported by aetiology subgroup (hepatitis B [HBV] or C [HCV] and Other). Pre-treatment serum HBV DNA and HCV RNA were quantified using Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan. Overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) were evaluated using the Kaplan-Meier method and Cox proportional hazard model (stratified by study). RESULTS: Baseline characteristics were generally balanced between arms in each subgroup (HBV: N = 225, HCV: N = 127, Other: N = 190). No significant difference in treatment effect by aetiology subgroup was detected (OS interaction P-value = .23). Median OS (ramucirumab vs placebo) in months was 7.7 versus 4.5 (HR 0.74, 95% CI 0.55-0.99) for HBV, 8.2 versus 5.5 (HR 0.82, 95% CI 0.55-1.23) for HCV and 8.5 versus 5.4 (HR 0.56, 95% CI 0.40-0.79) for Other. Ramucirumab showed similar overall safety profiles across subgroups. Worst outcomes were noted in patients with a detectable HBV load. Use of HBV antiviral therapy, irrespective of viral load, was beneficial for survival, liver function and liver-specific adverse events. CONCLUSIONS: Ramucirumab improved survival across aetiology subgroups with a tolerable safety profile, supporting its use in patients with aHCC and elevated AFP.

• MeSH
• hepatocelulární karcinom * farmakoterapie   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky škodlivé účinky   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• nádory jater * farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• metaanalýza MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

BACKGROUND & AIMS: Limited data on treatment of elderly patients with hepatocellular carcinoma (HCC) increase the unmet need. REACH and REACH-2 were global phase III studies of ramucirumab in patients with HCC after prior sorafenib, where patients with alpha-fetoprotein (AFP) ≥400 ng/mL showed an overall ssurvival (OS) benefit for ramucirumab. These post-hoc analyses examined efficacy and safety of ramucirumab in patients with HCC and baseline AFP ≥ 400 ng/mL by three prespecified age subgroups (<65, ≥65 to <75 and ≥75 years). METHODS: Individual patient data were pooled from REACH (baseline AFP ≥400 ng/mL) and REACH-2. Kaplan-Meier and Cox proportional hazards regression methods (stratified by study) assessed OS, progression-free survival (PFS), time to progression (TTP) and patient-reported outcomes (Functional Hepatobiliary System Index-8 [FHSI-8] score). RESULTS: A total of 542 patients (<65 years: n = 302; ≥65 to <75 years: n = 160; ≥75 years: n = 80) showed similar baseline characteristics between ramucirumab and placebo. Older subgroups had higher hepatitis C and steatohepatitis incidences, and lower AFP levels, than the <65 years subgroup. Ramucirumab prolonged OS in patients <65 years (hazard ratio [HR], 0.753; 95% CI 0.581-0.975), ≥65 to <75 years (0.602; 0.419-0.866) and ≥75 years (0.709; 0.420-1.199), PFS and TTP irrespective of age. Ramucirumab showed similar overall safety profiles across subgroups, with a consistent median relative dose intensity ≥97.8%. A trend towards a delay in symptom deterioration in FHSI-8 with ramucirumab was observed in all subgroups. CONCLUSIONS: In this post-hoc analysis, ramucirumab showed a survival benefit across age subgroups with a tolerable safety profile, supporting its use in advanced HCC with elevated AFP, irrespective of age, including ≥75 years.

• MeSH
• alfa-fetoproteiny MeSH
• hepatocelulární karcinom * farmakoterapie   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky MeSH
• lidé MeSH
• nádory jater * farmakoterapie   MeSH
• senioři MeSH
• sorafenib MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

BACKGROUND: Post-hoc analyses of AFP response and progression and their relationship with objective measures of response and survival were performed in patients from REACH. METHODS: Serum AFP was measured at baseline and every 3 cycles (2 weeks/cycle). Associations between AFP and radiographic progression and efficacy end points were analysed. RESULTS: Median percent AFP increase from baseline was smaller in the ramucirumab than in the placebo arm throughout treatment. Time to AFP progression (HR 0.621; P < 0.0001) and to radiographic progression (HR 0.613; P < 0.0001) favoured ramucirumab. Association between AFP and radiographic progression was shown at 6 (OR 6.44, 95% CI 4.03, 10.29; P < 0.0001) and 12 weeks (OR 2.28, 95% CI 1.47, 3.53; P = 0.0002). AFP response was higher with ramucirumab compared with placebo (P < 0.0001). More patients in the ramucirumab arm experienced tumour shrinkage and AFP response compared with placebo. Survival was longer in patients with AFP response (13.6 months) than in patients without (6.2 months), irrespective of treatment (HR 0.457, P < 0.0001). CONCLUSIONS: Treatment with ramucirumab prolonged time to AFP progression, slowed AFP increase and was more likely to induce AFP response. Similar benefits in radiographic progression and response correlated with AFP changes.

• MeSH
• alfa-fetoproteiny metabolismus   MeSH
• dospělí MeSH
• hepatocelulární karcinom krev   diagnostické zobrazování   farmakoterapie   patologie   MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• nádory jater krev   diagnostické zobrazování   farmakoterapie   patologie   MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• rentgendiagnostika metody   MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

BACKGROUND: VEGF and VEGF receptor-2-mediated angiogenesis contribute to hepatocellular carcinoma pathogenesis. Ramucirumab is a recombinant IgG1 monoclonal antibody and VEGF receptor-2 antagonist. We aimed to assess the safety and efficacy of ramucirumab in advanced hepatocellular carcinoma following first-line therapy with sorafenib. METHODS: In this randomised, placebo-controlled, double-blind, multicentre, phase 3 trial (REACH), patients were enrolled from 154 centres in 27 countries. Eligible patients were aged 18 years or older, had hepatocellular carcinoma with Barcelona Clinic Liver Cancer stage C disease or stage B disease that was refractory or not amenable to locoregional therapy, had Child-Pugh A liver disease, an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0 or 1, had previously received sorafenib (stopped because of progression or intolerance), and had adequate haematological and biochemical parameters. Patients were randomly assigned (1:1) to receive intravenous ramucirumab (8 mg/kg) or placebo every 2 weeks, plus best supportive care, until disease progression, unacceptable toxicity, or death. Randomisation was stratified by geographic region and cause of liver disease with a stratified permuted block method. Patients, medical staff, investigators, and the funder were masked to treatment assignment. The primary endpoint was overall survival in the intention-to-treat population. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01140347. FINDINGS: Between Nov 4, 2010, and April 18, 2013, 565 patients were enrolled, of whom 283 were assigned to ramucirumab and 282 were assigned to placebo. Median overall survival for the ramucirumab group was 9·2 months (95% CI 8·0-10·6) versus 7·6 months (6·0-9·3) for the placebo group (HR 0·87 [95% CI 0·72-1·05]; p=0·14). Grade 3 or greater adverse events occurring in 5% or more of patients in either treatment group were ascites (13 [5%] of 277 patients treated with ramucirumab vs 11 [4%] of 276 patients treated with placebo), hypertension (34 [12%] vs ten [4%]), asthenia (14 [5%] vs five [2%]), malignant neoplasm progression (18 [6%] vs 11 [4%]), increased aspartate aminotransferase concentration (15 [5%] vs 23 [8%]), thrombocytopenia (13 [5%] vs one [<1%]), hyperbilirubinaemia (three [1%] vs 13 [5%]), and increased blood bilirubin (five [2%] vs 14 [5%]). The most frequently reported (≥1%) treatment-emergent serious adverse event of any grade or grade 3 or more was malignant neoplasm progression. INTERPRETATION: Second-line treatment with ramucirumab did not significantly improve survival over placebo in patients with advanced hepatocellular carcinoma. No new safety signals were noted in eligible patients and the safety profile is manageable. FUNDING: Eli Lilly and Co.

• MeSH
• analýza přežití MeSH
• časové faktory MeSH
• dospělí MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• fenylmočovinové sloučeniny terapeutické užití   MeSH
• hepatocelulární karcinom farmakoterapie   mortalita   patologie   MeSH
• indukce remise MeSH
• interval spolehlivosti MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• nádory jater farmakoterapie   mortalita   patologie   MeSH
• následné studie MeSH
• niacinamid analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• proporcionální rizikové modely MeSH
• rozvrh dávkování léků MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• výběr pacientů MeSH
• výsledek terapie MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

Cíl Brivanib je duální inhibitor receptorů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru a fibroblastového růstového faktoru, které se podílejí na patogenezi hepatocelulárního karcinomu (HCC). Naše mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III srovnávala brivanib se sorafenibem jako terapii HCC první linie. Pacienti a metody Pacienti s pokročilým HCC, kteří dosud nebyli léčeni systémovou terapií, byli náhodným způsobem zařazeni (v poměru 1 : 1) k léčbě sorafenibem v perorální dávce 400 mg dvakrát denně (n = 578) nebo brivanibem v dávce 800 mg jednou denně (n = 577). Primárním výsledným ukazatelem bylo celkové přežití (OS). Sekundární výsledné ukazatele byly doba do progrese (TTP), četnost objektivních odpovědí (ORR), četnost kontroly onemocnění (DCR) podle modifikovaných kritérií RECIST (mRECIST) a bezpečnost. Výsledky Studie neuspěla při dosažení primárního výsledného ukazatele, tedy non‑inferiority OS pro brivanib ve srovnání se sorafenibem, v populaci podle protokolu (n = 1 150; poměr rizik [HR] 1,06; 95,8% interval spolehlivosti [CI] 0,93–1,22), protože byl překročen předem definovaný interval (horní mez CI pro HR ≤ 1,08). Medián OS byl 9,9 měsíce pro sorafenib a 9,5 měsíce pro brivanib. TTP, ORR a DCR byly v obou ramenech studie podobné. Nejčastější nežádoucí příhody 3./4. stupně pro sorafenib a brivanib byly hyponatrémie (9 %, resp. 23 %), zvýšení AST (17 % a 14 %), únava (7 % a 15%), syndrom palmoplantární erytrodysestezie (15 % a 2 %) a hypertenze (5 % a 13 %). K přerušení léčby v důsledku nežádoucích příhod došlo u 33 % pacientů v rameni sorafenibu a 43 % pacientů v rameni brivanibu; ke snížení dávek došlo v 50 %, resp. 49 %. Závěr Naše studie nedosáhla svého primárního výsledného ukazatele, non‑inferiority brivanibu ve srovnání se sorafenibem z hlediska OS. Oba léky však měly podle dosažených sekundárních výsledných ukazatelů podobnou protinádorovou aktivitu. Brivanib měl přijatelný profil bezpečnosti, ale byl snášen hůře než sorafenib.

• MeSH
• analýza přežití MeSH
• benzensulfonáty škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• dospělí MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• hepatocelulární karcinom * farmakoterapie   komplikace   patologie   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kvalita života MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• pyridiny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyrroly škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• receptor 2 pro vaskulární endoteliální růstový faktor * účinky léků   MeSH
• receptory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru * účinky léků   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• staging nádorů MeSH
• triaziny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• algoritmy MeSH
• hepatocelulární karcinom terapie   MeSH
• imunitní dozor MeSH
• klinické lékařství MeSH
• management nemoci MeSH
• medicína založená na důkazech MeSH
• staging nádorů MeSH
• testy karcinogenity MeSH
• Publikační typ
• sborníky MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• hepatologie
• onkologie
• biologie

• O autorovi
• Yamagiwa, Katsusaburō, 1863-1930 Autorita