Východiska: Epiteliální ovariální karcinomy jsou v české populaci jednou z nejčastějších příčin úmrtí na gynekologické malignity. Tato skupina nádorů je charakterizována značnou heterogenitou jak z hlediska její patogeneze, tak i odpovědí na terapii. Je otázkou, zda pokroky v objasnění molekulární patogeneze jednotlivých typů epiteliálních ovariálních karcinomů mohou v budoucnu přispět k aplikaci cílené personalizované léčby. Cíle: Tato práce se snaží shrnout současné poznatky o kancerogenezi a molekulární podstatě epiteliálních nádorů ovaria a ukázat na možné využití těchto poznatků v klinické praxi. Pro základní charakterizaci epiteliálních ovariálních karcinomů je využit dualistický model, který rozděluje tyto nádory do dvou skupin na základě odlišného původu a mechanizmu kancerogeneze. Typ I zahrnuje low-grade serózní karcinomy, endometrioidní karcinomy, mucinózní karcinomy a Brennerův tumor, typ II pak high-grade serózní karcinomy. Závěr: Nově získané poznatky získané sekvenováním nové generace ukazují zásadní odlišnosti v genetických alteracích u obou skupin nádorů. Rozdíly v genetické nestabilitě mezi oběma skupinami nádorů určují způsob jejich kancerogeneze a poukazují na nové cesty pro aplikaci cílené terapie. Porucha homologní rekombinace a vysoká genetická nestabilita u nádorů typu II je hlavní příčinou jejich senzitivity k platinovým cytostatikům a inhibitorům PARP (poly-ADP ribose polymerase). Na druhou stranu karcinogeneze méně agresivních, ale často rezistentních nádorů typu I je závislá na aktivaci signalizačních drah PI3K/AKT a RAS/BRAF/MEK/ERK. Cílená inhibice těchto drah u nádorů typu I by tak v budoucnu mohla představovat efektivnější terapii s nižší toxicitou.
Background: Epithelial ovarian carcinomas are one of the most common causes of death among gynecologic malignancies in the Czech population. This group of tumors is characterized by considerable heterogeneity in terms of its pathogenesis and response to therapy. It is questionable whether advances in the elucidation of molecular pathogenesis of various types of epithelial ovarian carcinomas can contribute to application of personalized targeted therapy. Aims: This work aims to summarize current knowledge on carcinogenesis and molecular basis of epithelial ovarian cancers and point out their potential applications in clinical practice. The characterization of the epithelial ovarian carcinomas is based on a dualistic model, which divides these tumors into two groups based on their different origins and mechanisms of carcinogenesis. Type I includes low-grade serous carcinomas, endometrioid carcinomas, mucinous carcinomas and Brenner tumor. Type II then comprises high-grade serous carcinomas. Conclusion: The new findings acquired by next generation sequencing revealed major differences in the genetic alterations in both groups of tumors. Differences in genetic instability between the two groups of tumors determine the mechanisms of their carcinogenesis and show new ways for application of targeted therapy. Deficient homologous recombination and high genetic instability in type II tumors is a prerequisite for efficient application of platinum cytostatics and PARP (poly-ADP ribose polymerase) inhibitors. On the other hand, carcinogenesis of the less aggressive, but often resistant type I tumous is dependent on the activation of signaling pathways PI3K/AKT and RAS/BRAF/MEK/ERK pathway. Targeted inhibition of these pathways could efficiently improve therapy of type I tumors and decrease serious adverse side effects.
- MeSH
- genetická heterogenita MeSH
- lidé MeSH
- mucinózní adenokarcinom diagnóza patologie MeSH
- nádorová transformace buněk genetika patologie MeSH
- nádory endometria patologie MeSH
- nádory vaječníků * diagnóza klasifikace patologie MeSH
- onkogeny fyziologie genetika MeSH
- poruchy opravy DNA genetika patologie MeSH
- protein BRCA1 fyziologie MeSH
- protein BRCA2 fyziologie MeSH
- proteiny regulující apoptózu fyziologie genetika MeSH
- transkripční faktory fyziologie genetika MeSH
- tyrosinkinasy fyziologie genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Endoglin (a type III TGF-β receptor) is able to modulate ligand binding and signaling by association with the TGF-β type I receptors (ALK-1 and ALK-5). In this study, we hypothesized whether atorvastatin treatment affects endoglin/ALK-1/p-Smad1/VEGF expression in the aorta and endoglin levels in serum in ApoE/LDLR double knockout mice. ApoE/LDLR double knockout mice were fed with a diet containing either 1% of cholesterol (CHOL) or cholesterol with atorvastatin (ATV) at a dose of 50mg/kg/day. Biochemical analysis of cholesterol levels and ELISA analysis of endoglin levels in serum, lesion area size, immunohistochemistry and Western blot analysis in mice aorta were performed. Atorvastatin treatment resulted in a significant decrease of total, VLDL and LDL cholesterol, atherosclerotic lesion size and endoglin serum levels in comparison with CHOL mice. On the other hand, atorvastatin treatment significantly increased the expressions of endoglin by 1431%, ALK-1 by 310%, p-Smad1 by 135% and VEGF by 62% in aorta when compared to CHOL mice. In conclusion, it has been demonstrated that atorvastatin increases endoglin/ALK-1/p-Smad1/VEGF expression in aorta and decreases the size of atherosclerotic lesions, suggesting that activation of this endothelial-protective pathway might support the antiatherogenic effects of atorvastatin. Moreover, atorvastatin concurrently decreased serum levels of endoglin suggesting that monitoring of endoglin levels in blood might represent an important marker of the progression and/or treatment of atherosclerosis.
- MeSH
- aktivinové receptory typu I metabolismus MeSH
- apolipoproteiny E genetika MeSH
- aterosklerotický plát chemicky indukované metabolismus patologie prevence a kontrola MeSH
- ateroskleróza krev chemicky indukované metabolismus patologie prevence a kontrola MeSH
- biomarkery farmakologické krev metabolismus MeSH
- cholesterol dietní farmakologie MeSH
- cholesterol krev MeSH
- fosforylace účinky léků MeSH
- HDL-cholesterol krev MeSH
- intracelulární signální peptidy a proteiny krev metabolismus MeSH
- krev účinky léků MeSH
- kyseliny heptylové farmakologie terapeutické užití MeSH
- LDL-cholesterol krev MeSH
- LDL-receptory genetika MeSH
- myši inbrední C57BL MeSH
- myši knockoutované MeSH
- myši MeSH
- protein Smad1 metabolismus MeSH
- pyrroly farmakologie terapeutické užití MeSH
- Valsalvův sinus metabolismus patologie MeSH
- vaskulární endoteliální růstový faktor A metabolismus MeSH
- VLDL-cholesterol krev MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- myši MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- dospělí MeSH
- emoce MeSH
- konflikt v rodině * psychologie MeSH
- lidé MeSH
- manželství psychologie MeSH
- psychoterapie * metody MeSH
- rozvod * psychologie MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- MeSH
- lidé MeSH
- odborný výcvik MeSH
- prospektivní studie MeSH
- psychoterapie výchova MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- filozofie MeSH
- lidé MeSH
- poradenství MeSH
- psychoterapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- sociální psychologie MeSH
- Publikační typ
- recenze MeSH
