Východiska: Fyziologická aktivita cyklin-dependentní kinázy 12 (CDK12) je důležitá pro celou řadu buněčných procesů, vč. regulace transkripce, sestřihu RNA, terminaci transkripce a polyadenylaci. Je zřejmé, že CDK12 řídí transkripci specifických genů, které jsou zapojeny v odpovědi buňky na poškození DNA, v replikaci DNA a v odpovědi buňky na buněčný stres. V nedávné době byla popsána klíčová úloha CDK12 v iniciaci nádorové promoce skrze indukci tandemových duplikací specifických úseků DNA v metastazujících nádorech prostaty rezistentních na kastraci. Data z publikovaných studií ukazují na výjimečnou dualitu CDK12, kterou lze v závislosti na typu a rozsahu poškození považovat jak za nádorový supresor, tak i za onkogen. CDK12 tudíž představuje jednu z možností pro diagnostiku a léčbu nádorových onemocnění, zejména rakoviny prsu, vaječníků a prostaty, především poté, kdy konvenční léčba již přestane fungovat, a bude nutné využít např. přístupu syntetické letality pro vhodnou terapii nádorových onemocnění rezistentních ke konvenčním způsobům léčby. Metody: Diskutovaná odborná sdělení byla získána v databázích PubMed a Scopus před 1. dubnem 2020. Cíl: Cílem předkládané práce je shrnout dosavadní poznatky o úloze CDK12, v různých typech nádorů, a na konkrétních příkladech dokumentovat její funkci, jednak jako nádorového supresoru, ale také jako onkogenu, s potenciálním využitím nově vyvinutých inhibitorů CDK12 v léčbě nádorových onemocnění. V neposlední řadě se zabýváme využitím inhibice CDK12 v léčbě určitých typů nádorových onemocnění jak cílenou inhibicí kinázové aktivity CDK12, tak v kombinaci s inhibitory poly (ADP ribóza) polymerázy 1 (PARP1) a "checkpoint" kinázy 1 (CHK1).
Background: Physiological function of cyclin-dependent kinase 12 (CDK12) is crucial for several cellular processes, including regulation of transcription, RNA splicing, transcription termination and polyadenylation. It is well documented by now that CDK12 controls transcription of the unique set of genes involved in DNA-damage response, replication of DNA and response to cellular stress. Just recently, a key function of CDK12 in the induction of tandem duplication of specific DNA sequences within the metastatic castrate resistant prostate tumors has been documented. Therefore, it is possible to recognize CDK12 as a tumor suppressor; nevertheless, there is a growing body of evidence that CDK12 can support tumor growth under specific circumstances and thus act as a tumor oncogene. CDK12 therefore represents an alternative diagnostic approach for breast, ovarian and prostate tumors, especially when conventional treatment is not active and there is a need for more effective approaches, such as concept of synthetic lethality. Methods: The discussed scientific papers can be reached at the PubMed and Scopus databases before 1th of April 2020. Purpose: The aim of the review is to summarize current knowledge relevant to the function of CDK12 as a tumor suppressor or oncogene in various tumors and to discuss the use of specific CDK12 inhibitors for patient treatment. At the end of the article, we discuss the potential use of CDK12 in the treatment of specific tumors by its targeted inhibition in monotherapy or in combination with poly (ADP ribose) polymerase 1 (PARP1) and checkpoint kinase 1 (CHK1) inhibitors.
- Klíčová slova
- cyklin-dependentní kináza 12,
- MeSH
- cyklin-dependentní kinasy * MeSH
- lidé MeSH
- nádory prsu * etiologie MeSH
- nádory vaječníků * etiologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
The effect of direct oral anticoagulants (DOACs) on laboratory tests dependent on the production of their targets, factor IIa and factor Xa (FXa), is a well-known problem and can cause both false positive and negative results. Therefore, the correct interpretation of tests performed in patients receiving DOACs is necessary to avoid misclassification and subsequent clinical consequences. However, even with significant experience, there are situations where it is not possible to assess the influence of some methods. Particularly important is the situation in the diagnosis of lupus anticoagulants using the dilute Russell viper venom timetest, which is based on direct FXa activation. A very promising solution to this situation is offered by the DOAC laboratory balancing procedure DOAC-Stop. For evaluating the effectiveness of this procedure, 60 (20 apixaban, 20 dabigatran, and 20 rivaroxaban) patients treated with DOACs were enrolled. All patient samples were analyzed for the presence of individual DOAC types and subsequently subjected to the DOAC-Stop procedure.We evaluated its effectiveness by our own high-performance liquid chromatography-coupled tandem mass spectrometrymethod, which simultaneously sets all high-sensitivity DOACs. Unlike coagulation tests based on the determination of the residual effects of DOACs on target enzymes, which is complicated by extensive interindividual variation, this methodology is highly specific and sensitive.The DOAC-Stop procedure eliminated dabigatran from 99.5%, rivaroxaban from 97.9%, and apixaban from 97.1% of participants in our group. Residual amounts did not exceed 2.7 ng/mL for dabigatran, 10.9 ng/mL for rivaroxaban, or 13.03 ng/mL for apixaban, which are safe values that do not affect either screening or special coagulation tests.
- MeSH
- antitrombiny MeSH
- chromatografie kapalinová metody MeSH
- dabigatran analýza farmakologie terapeutické užití MeSH
- hemokoagulace účinky léků MeSH
- inhibitory faktoru Xa analýza farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- lupusový inhibiční faktor koagulace krev MeSH
- metody MeSH
- pyrazoly analýza farmakologie terapeutické užití MeSH
- pyridony analýza farmakologie terapeutické užití MeSH
- rivaroxaban analýza farmakologie terapeutické užití MeSH
- tandemová hmotnostní spektrometrie metody MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Several members of the TGF-beta family are known to effectively regulate the fate of hematopoietic progenitor cells in a complex and context-dependent manner. Growth differentiation factor-15 (GDF15) is a divergent member of the TGF-beta family. This stress-induced cytokine has been proposed to possess immunomodulatory functions and its high expression is often associated with progression of a variety of pathological conditions. GDF15 is also induced by chemotherapy and irradiation. Very few fundamental studies have been published regarding the effect of GDF15 in hematopoiesis. In this study, we analyzed the hematological status of untreated and gamma-irradiated mice deficient for GDF15 as a result of genetic knock-out (KO), in order to clarify the regulatory role of GDF15 in hematopoiesis. Significant differences between GDF15 KO mice and their pertinent WT controls were found in the parameters of blood monocyte numbers, blood platelet size, and distribution width, as well as in the values of bone marrow granulocyte/macrophage progenitor cells. Different tendencies of some hematological parameters in the GDF15 KO mice in normal conditions and those under exposure of the mice to ionizing radiation were registered. These findings are discussed in the context of the GDF15 gene function and its lack under conditions of radiation-induced damage.
- MeSH
- buňky kostní dřeně metabolismus účinky záření MeSH
- hematopoéza fyziologie účinky záření MeSH
- myši inbrední C57BL MeSH
- myši knockoutované MeSH
- myši MeSH
- růstový diferenciační faktor 15 nedostatek účinky záření MeSH
- záření gama škodlivé účinky MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- mužské pohlaví MeSH
- myši MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Dkk-1 in human serum has a high predictive value as a potential marker (specificity 100 %, positive predictive value 100 %) in laboratory diagnosis of osteoporosis.
Development, validation and clinical relevance of an own ELISA method for measurement of Vilip-I serum and Csf concentration is presented. First results of clinical tests suggest using this parameter in diagnosis of stroke.
