Medikamentózní léčba funkčních trávicích poruch je zpravidla obtížná, vyžaduje komplexní přístup a u řady pacientů také podávání účinných prokinetik. Ta se nově v České republice rozšiřuje o léčivou látku cinitaprid. Předložený text shrnuje jeho základní farmakologické vlastnosti a dostupné relevantní aspekty jeho klinického využití.
Treatment of functional dyspepsia is often medically difficult and requires a comprehensive approach, including the drug group prokinetics. In the Czech Republic, it is now being expanded to include the active substance cinitapride. The presented text summarizes its basic pharmacological properties and summarizes the available relevant aspects of its clinical use.
- Klíčová slova
- Cinitaprid,
- MeSH
- benzamidy * farmakologie terapeutické užití MeSH
- dyspepsie * farmakoterapie MeSH
- gastroezofageální reflux * farmakoterapie MeSH
- gastrointestinální motilita účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Hypofunctioning of NMDA receptors, and the resulting shift in the balance between excitation and inhibition, is considered a key process in the pathophysiology of schizophrenia. One important manifestation of this phenomenon is changes in neural oscillations, those above 30 Hz (i.e., gamma-band oscillations), in particular. Although both preclinical and clinical studies observed increased gamma activity following acute administration of NMDA receptor antagonists, the relevance of this phenomenon has been recently questioned given the reduced gamma oscillations typically observed during sensory and cognitive tasks in schizophrenia. However, there is emerging, yet contradictory, evidence for increased spontaneous gamma-band activity (i.e., at rest or under baseline conditions). Here, we use the sub-chronic phencyclidine (PCP) rat model for schizophrenia, which has been argued to model the pathophysiology of schizophrenia more closely than acute NMDA antagonism, to investigate gamma oscillations (30-100 Hz) in the medial prefrontal cortex of anesthetized animals. While baseline gamma oscillations were not affected, oscillations induced by train stimulation of the posterior dorsal CA1 (pdCA1) field of the hippocampus were enhanced in PCP-treated animals (5 mg/kg, twice daily for 7 days, followed by a 7-day washout period). This effect was reversed by pharmacological enhancement of endocannabinoid levels via systemic administration of URB597 (0.3 mg/kg), an inhibitor of the catabolic enzyme of the endocannabinoid anandamide. Intriguingly, the pharmacological blockade of CB1 receptors by AM251 unmasked a reduced gamma oscillatory activity in PCP-treated animals. The findings are consistent with the observed effects of URB597 and AM251 on behavioral deficits reminiscent of the symptoms of schizophrenia and further validate the potential for cannabinoid-based drugs as a treatment for schizophrenia.
- MeSH
- amidohydrolasy * antagonisté a inhibitory metabolismus MeSH
- antagonisté excitačních aminokyselin farmakologie aplikace a dávkování MeSH
- benzamidy * farmakologie MeSH
- endokanabinoidy metabolismus MeSH
- fencyklidin * farmakologie MeSH
- gama rytmus EEG fyziologie účinky léků MeSH
- karbamáty * farmakologie MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- kyseliny arachidonové metabolismus farmakologie MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- piperidiny * farmakologie MeSH
- polynenasycené alkamidy metabolismus farmakologie MeSH
- potkani Sprague-Dawley MeSH
- prefrontální mozková kůra účinky léků metabolismus patofyziologie MeSH
- pyrazoly farmakologie MeSH
- schizofrenie * patofyziologie metabolismus farmakoterapie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- Klíčová slova
- enzalutamid,
- MeSH
- abirateron farmakologie terapeutické užití MeSH
- antitumorózní látky farmakologie terapeutické užití MeSH
- benzamidy farmakologie terapeutické užití MeSH
- doba přežití bez progrese choroby MeSH
- fenylthiohydantoin farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- metastázy nádorů MeSH
- nádory prostaty rezistentní na kastraci * farmakoterapie MeSH
- nitrily farmakologie terapeutické užití MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- souhrny MeSH
- Klíčová slova
- Enzalutamid, studie ARCHES,
- MeSH
- analýza přežití MeSH
- antagonisté androgenů farmakologie terapeutické užití MeSH
- benzamidy farmakologie terapeutické užití MeSH
- fenylthiohydantoin farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- metastázy nádorů MeSH
- nádory prostaty rezistentní na kastraci * farmakoterapie MeSH
- nitrily farmakologie terapeutické užití MeSH
- protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Klíčová slova
- entrectinib,
- MeSH
- antitumorózní látky * farmakologie terapeutické užití MeSH
- benzamidy farmakologie terapeutické užití MeSH
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- hodnocení léčiv MeSH
- indazoly farmakologie terapeutické užití MeSH
- inhibitory proteinkinas farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- nádory * farmakoterapie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- Klíčová slova
- lasmiditan,
- MeSH
- benzamidy farmakologie terapeutické užití MeSH
- kyselina valproová farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- migréna * diagnóza farmakoterapie prevence a kontrola MeSH
- piperidiny farmakologie terapeutické užití MeSH
- pyridiny farmakologie terapeutické užití MeSH
- topiramat farmakologie terapeutické užití MeSH
- tryptaminy farmakologie terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Class I histone deacetylases (HDACs) are key regulators of cell proliferation and they are frequently dysregulated in cancer cells. We report here the synthesis of a novel series of class-I selective HDAC inhibitors (HDACi) containing a 2-aminobenzamide moiety as a zinc-binding group connected with a central (piperazin-1-yl)pyrazine or (piperazin-1-yl)pyrimidine moiety. Some of the compounds were additionally substituted with an aromatic capping group. Compounds were tested in vitro against human HDAC1, 2, 3, and 8 enzymes and compared to reference class I HDACi (Entinostat (MS-275), Mocetinostat, CI994 and RGFP-966). The most promising compounds were found to be highly selective against HDAC1, 2 and 3 over the remaining HDAC subtypes from other classes. Molecular docking studies and MD simulations were performed to rationalize the in vitro data and to deduce a complete structure activity relationship (SAR) analysis of this novel series of class-I HDACi. The most potent compounds, including 19f, which blocks HDAC1, HDAC2, and HDAC3, as well as the selective HDAC1/HDAC2 inhibitors 21a and 29b, were selected for further cellular testing against human acute myeloid leukemia (AML) and erythroleukemic cancer (HEL) cells, taking into consideration their low toxicity against human embryonic HEK293 cells. We found that 19f is superior to the clinically tested class-I HDACi Entinostat (MS-275). Thus, 19f is a new and specific HDACi with the potential to eliminate blood cancer cells of various origins.
- MeSH
- antitumorózní látky chemická syntéza chemie farmakokinetika farmakologie MeSH
- benzamidy chemická syntéza chemie farmakologie MeSH
- HEK293 buňky MeSH
- inhibitory histondeacetylas chemická syntéza chemie farmakokinetika farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- ortoaminobenzoáty chemická syntéza chemie MeSH
- protonová magnetická rezonanční spektroskopie MeSH
- pyraziny chemie MeSH
- pyridiny chemická syntéza chemie farmakologie MeSH
- simulace molekulového dockingu * MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- Klíčová slova
- entrectinib,
- MeSH
- antitumorózní látky aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- benzamidy aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- fúzní onkogenní proteiny genetika MeSH
- genová přestavba MeSH
- indazoly aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- inhibitory proteinkinas * aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- nádory * farmakoterapie MeSH
- receptor trkA genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
A series of N-pyridinylbenzamides was designed and prepared to investigate the influence of isosterism and positional isomerism on antimycobacterial activity. Comparison to previously published isosteric N-pyrazinylbenzamides was made as an attempt to draw structure-activity relationships in such type of compounds. In total, we prepared 44 different compounds, out of which fourteen had minimum inhibitory concentration (MIC) values against Mycobacterium tuberculosis H37Ra below 31.25 μg/ml, most promising being N-(5-chloropyridin-2-yl)-3-(trifluoromethyl)benzamide (23) and N-(6-chloropyridin-2-yl)-3-(trifluoromethyl)benzamide (24) with MIC = 7.81 μg/ml (26 μm). Five compounds showed broad-spectrum antimycobacterial activity against M. tuberculosis H37Ra, M. smegmatis and M. aurum. N-(pyridin-2-yl)benzamides were generally more active than N-(pyridin-3-yl)benzamides, indicating that N-1 in the parental structure of N-pyrazinylbenzamides might be more important for antimycobacterial activity than N-4. Marginal antibacterial and antifungal activity was observed for title compounds. The hepatotoxicity of title compounds was assessed in vitro on hepatocellular carcinoma cell line HepG2, and they may be considered non-toxic (22 compounds with IC50 over 200 μm).
- MeSH
- antituberkulotika chemická syntéza chemie farmakologie MeSH
- Aspergillus účinky léků MeSH
- benzamidy chemická syntéza chemie farmakologie MeSH
- buňky Hep G2 MeSH
- Candida albicans účinky léků MeSH
- hydrofobní a hydrofilní interakce MeSH
- lidé MeSH
- mikrobiální testy citlivosti MeSH
- Mycobacterium smegmatis účinky léků MeSH
- Mycobacterium tuberculosis účinky léků MeSH
- viabilita buněk účinky léků MeSH
- vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
