The coreceptor CD8αβ can greatly promote activation of T cells by strengthening T-cell receptor (TCR) binding to cognate peptide-MHC complexes (pMHC) on antigen presenting cells and by bringing p56Lck to TCR/CD3. Here, we demonstrate that CD8 can also bind to pMHC on the T cell (in cis) and that this inhibits their activation. Using molecular modeling, fluorescence resonance energy transfer experiments on living cells, biochemical and mutational analysis, we show that CD8 binding to pMHC in cis involves a different docking mode and is regulated by posttranslational modifications including a membrane-distal interchain disulfide bond and negatively charged O-linked glycans near positively charged sequences on the CD8β stalk. These modifications distort the stalk, thus favoring CD8 binding to pMHC in cis. Differential binding of CD8 to pMHC in cis or trans is a means to regulate CD8+ T-cell responses and provides new translational opportunities.
- MeSH
- aktivace lymfocytů imunologie MeSH
- antigeny CD8 chemie genetika metabolismus MeSH
- biologické modely MeSH
- CD8-pozitivní T-lymfocyty imunologie metabolismus MeSH
- histokompatibilní antigeny chemie genetika imunologie MeSH
- interakční proteinové domény a motivy MeSH
- konformace proteinů MeSH
- molekulární modely MeSH
- multiproteinové komplexy chemie imunologie metabolismus MeSH
- mutace MeSH
- myši knockoutované MeSH
- myši MeSH
- peptidy chemie imunologie metabolismus MeSH
- sekvence aminokyselin MeSH
- vazba proteinů MeSH
- vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Oblast lidského hlavního histokompatibilního komplexu (MHC) je lokalizována na chromozomu 6 (6p21.3) a zahrnuje úsek DNA velký přibližně 3,6 x 106 nukleotidů. Tato genová oblast je nejpolymorfnější oblastí lidského genomu, zásadním způsobem zasahuje do regulace imunitní odpovědi, a zároveň výrazně přispívá k ohromné variabilitě imunitní odpovědi. Geny MHC I. a II. třídy leží v relativně malé vzdálenosti od sebe a proto na příkladě genů MHC komplexu můžeme sledovat fenomén vazebné nerovnováhy a vytváření ustálených haplotypů genů. Kromě hlavních histokompatibilních genů jsou zde lokalizovány i minoritní histokompatibilní geny, které také významným způsobem ovlivňují činnost imunitní odpovědi člověka. Poznatky z genetických studií MHC oblasti se v současnosti uplatňují v oboru transplantologie, v některých případech klinické diagnostiky autoimunitních chorob a v imunologii obecně. Cílem tohoto článku je popsat problematiku MHC komplexu a jeho souvislost s imunitní odpovědí v obecné rovině, dále přiblížit jeho význam pro transplantologii, jako i asociaci jeho genů s autoimunitním procesem.
The region of the human major histocompatibility complex (MHC) is located on the chromosome 6 (6p21.3) and includes a section of DNA of about 3.6 x 106 nucleotides. This gene region is the most polymorphic one of the human genome. It significantly interferes with the regulation of the immune response, and also contributes to the enormous variability of the immune response. Genes of MHC class I and II are located in a relatively small distance from each other and therefore, on the example of the MHC gene complex, a phenomenon of linkage disequilibrium and creation of steady gene haplotypes can be observed. In addition to the major histocompatibility genes, minor histocompatibility genes are also localized at this site. They significantly affect the activity of the immune response as well. Findings from genetic studies of the MHC complex are currently being applied in the field of transplantology, in some cases of clinical diagnosis of autoimmune diseases and immunology in general. The aim of this article is to describe the issues of the MHC complex and its relationship with the immune response in general, to introduce its meaning for transplantology, as well as the association of its genes with an autoimmune process.
- MeSH
- autoimunita MeSH
- autoimunitní nemoci * etiologie genetika imunologie MeSH
- celiakie etiologie genetika MeSH
- genetická predispozice k nemoci MeSH
- geny MHC třídy I genetika imunologie MeSH
- geny MHC třídy II genetika imunologie MeSH
- haplotypy MeSH
- histokompatibilní antigeny * genetika imunologie MeSH
- hlavní histokompatibilní komplex * genetika imunologie MeSH
- lidé MeSH
- nemoc štěpu proti hostiteli etiologie genetika imunologie MeSH
- testování histokompatibility MeSH
- transplantace MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
- MeSH
- autoimunitní nemoci MeSH
- haplotypy genetika imunologie MeSH
- histokompatibilní antigeny genetika MeSH
- HLA antigeny genetika MeSH
- hlavní histokompatibilní komplex imunologie MeSH
- lidé MeSH
- lokus kvantitativního znaku genetika imunologie MeSH
- polymorfismus genetický genetika imunologie MeSH
- vazebná nerovnováha genetika imunologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Široká aplikace DNA technologií v medicíně a biologii umožňuje vyšetření lidských leukocytárních antigenů (HLA) na molekulární úrovni. Provedení srovnávacích studií mezi sérologickou a molekulární typizací na konci osmdesátých let minulého století poukázalo na existenci tzv. „nulových“ alel, které kódují HLA antigeny se sníženou nebo úplně chybějící expresí na povrchu buněk. Tyto antigeny nejsou detekovatelné běžnými sérologickými metodami a pomocí dostupných DNA technik mohou být přehlédnuty anebo nesprávně definovány. Přestože četnost výskytu nulových alel v populaci je nízká, jejich existence není zanedbatelná. Chyby při typizaci nulových alel mohou způsobit komplikace při hodnocení shody dárců a příjemců, kteří byli považováni za HLA kompatibilní. K zachycení nulových alel a zjištění jejich frekvence v různých populacích je nutné vyšetřit velké soubory jedinců současně sérologickými i molekulárně-genetickými metodami. Znalost haplotypů, které jsou asociovány s nulovými alelami, usnadňuje jejich identifikaci. Za tímto účelem je užitečné provádět rodinné studie.
The widespread application of DNA techniques in medicine and biology has allowed the typing of human leukocyte antigens (HLA) at the molecular level. Comparative studies between serological and molecular biology methods have shown the existence of null alleles, which code HLA antigens with low or no cell surface expression. Null alleles are not detectable by standard serological typing methods and may be overlooked /or incorrectly assigned by available DNA methods. Although null alleles are infrequent in human populations, they should not be ignored. Errors in typing of null alleles may cause complications in the evaluation of HLA matching of donor / recipient pairs that were originally considered HLA-compatible. The detection of null alleles and their frequency in various populations requires typing of a large number of individuals by both serological andDNA-basedmethods. Knowledge of the haplotype(s) associated with null alleles may be helpful for their identification. For this purpose, it is necessary to perform family studies.
- MeSH
- alely MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- histokompatibilní antigeny fyziologie genetika klasifikace MeSH
- MHC antigeny I. třídy genetika MeSH
- molekulární biologie MeSH
- polymorfismus genetický MeSH
- sérologické testy MeSH
- transplantační imunologie MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- srovnávací studie MeSH
- MeSH
- histokompatibilní antigeny genetika metabolismus MeSH
- HLA antigeny genetika metabolismus MeSH
- leukemie metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- monoklonální protilátky analýza MeSH
- nádorové buňky kultivované MeSH
- polymerázová řetězová reakce s reverzní transkripcí metody MeSH
- regulace genové exprese MeSH
- techniky in vitro MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- antilymfocytární sérum terapeutické užití MeSH
- CD4-pozitivní T-lymfocyty MeSH
- CD8-pozitivní T-lymfocyty MeSH
- dárci tkání MeSH
- diferenciační antigeny T-lymfocytů genetika imunologie účinky léků MeSH
- fenotyp MeSH
- histokompatibilní antigeny genetika imunologie účinky léků MeSH
- inbrední kmeny myší MeSH
- lidé MeSH
- MHC antigeny II. třídy genetika imunologie účinky léků MeSH
- reakce štěpu proti hostiteli * genetika imunologie účinky léků MeSH
- rejekce štěpu * farmakoterapie genetika imunologie MeSH
- statistika jako téma MeSH
- T-lymfocyty - podskupiny * imunologie účinky léků MeSH
- T-lymfocyty imunologie účinky léků MeSH
- transplantace kůže imunologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
