Heat shock proteins (Hsps) are a family of molecular chaperones inducible by high temperature and cellular stress that prevent irreversible aggregation of proteins and exert immunomodulatory functions. Our recent publication demonstrated pro-fibrotic properties of Hsp90 in systemic sclerosis (SSc) and an efficient prevention of experimental dermal fibrosis by Hsp90 inhibition. In idiopathic inflammatory myopathies (IIM), Hsp90 expression was shown to be increased in few muscle tissue specimens of IIM. Our preliminary data on 20 SSc and 36 IIM patients show increased Hsp90 plasma levels in IIM associated with muscle involvement, disease activity/damage, and positive correlation with skin/lung involvement and disease activity in SSc. This study aims to assess potential role of Hsp90 as a biomarker and predictor of treatment response in IIM and SSc in large cohorts of these rare rheumatic diseases (est. 250 IIM, 80 SSc, 100 healthy), to analyze the role of Hsp90 in pathogenesis of IIM and assess the efficacy of Hsp90 inhibition in treatment of established experimental dermal fibrosis.

Proteiny tepelného šoku (Hsps) jsou skupinou molekulárních chaperonů indukovaných zvýšenou teplotou a buněčným stresem, které brání nereverzibilní agregaci proteinů a mají imunomodulační funkci. V naší nedávné publikaci jsme demonstrovali profibrotické vlastnosti Hsp90 u systémové sklerodermie (SSc) a účinné zabránění rozvoje experimentální kožní fibrózy pomocí inhibice Hsp90. U idiopatických zánětlivých myopatií (IZM) byla popsána zvýšená exprese Hsp90 v malém počtu vzorků svalové tkáně od pacientů s IZM. Naše předběžné výsledky u 20 SSc a 36 IZM pacientů poukazují na zvýšenou plasmatickou hladinu Hsp90 u IZM asociovanou se svalovým postižením a aktivitou/závažností nemoci a dále na pozitivní korelaci s postižením kůže/plic a aktivitou nemoci u SSc. Cílem této studie je zhodnotit potenciální roli Hsp90 jako biomarkeru a prediktoru léčebné odpovědi u IZM a SSc ve velké kohortě těchto vzácných revmatických onemocnění (cca 250 IIM, 80 SSc, 100 zdravých), dále prozkoumat roli Hsp90 v patogenezi IZM a zhodnotit účinnost inhibice Hsp90 v léčbě etablované experimentální kožní fibrózy.

• MeSH
• biologické markery analýza   MeSH
• fibróza MeSH
• lidé MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• myozitida etiologie   metabolismus   MeSH
• myši MeSH
• proteiny tepelného šoku HSP90 analýza   metabolismus   škodlivé účinky   MeSH
• senzitivita a specificita MeSH
• systémová sklerodermie etiologie   metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• hodnotící studie MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• revmatologie
• ortopedie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

OBJECTIVES: Hedgehog signalling plays a critical role during the pathogenesis of fibrosis in systemic sclerosis (SSc). Besides canonical hedgehog signalling with smoothened (SMO)-dependent activation of GLI transcription factors, GLI can be activated independently of classical hedgehog ligands and receptors (so-called non-canonical pathways). Here, we aimed to evaluate the role of non-canonical hedgehog signalling in SSc and to test the efficacy of direct GLI inhibitors that target simultaneously canonical and non-canonical hedgehog pathways. METHODS: The GLI inhibitor GANT-61 was used to inhibit canonical as well as non-canonical hedgehog signalling, while the SMO inhibitor vismodegib was used to selectively target canonical hedgehog signalling. Furthermore, GLI2 was selectively depleted in fibroblasts using the Cre-LoxP system. The effects of pharmacological or genetic of GLI2 on transforming growth factor-β (TGF-β) signalling were analysed in cultured fibroblasts, in bleomycin-induced pulmonary fibrosis and in mice with overexpression of a constitutively active TGF-β receptor I. RESULTS: TGF-β upregulated GLI2 in a Smad3-dependent manner and induced nuclear accumulation and DNA binding of GLI2. Fibroblast-specific knockout of GLI2 protected mice from TBR(act)-induced fibrosis. Combined targeting of canonical and non-canonical hedgehog signalling with direct GLI inhibitors exerted more potent antifibrotic effects than selective targeting of canonical hedgehog signalling with SMO inhibitors in experimental dermal and pulmonary fibrosis. CONCLUSIONS: Our data demonstrate that hedgehog pathways and TGF-β signalling both converge to GLI2 and that GLI2 integrates those signalling to promote tissue fibrosis. These findings may have translational implications as non-selective inhibitors of GLI2 are in clinical use and selective molecules are currently in development.

• MeSH
• anilidy farmakologie   MeSH
• dospělí MeSH
• fibroblasty účinky léků   metabolismus   MeSH
• fibróza MeSH
• genový knockout MeSH
• inhibitor aktivátoru plazminogenu 1 genetika   MeSH
• kolagen typu I genetika   MeSH
• kultivované buňky MeSH
• kůže účinky léků   patologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• messenger RNA metabolismus   MeSH
• mladý dospělý MeSH
• myši knockoutované MeSH
• myši transgenní MeSH
• myši MeSH
• plicní fibróza chemicky indukované   metabolismus   MeSH
• protein Smad3 metabolismus   MeSH
• protein-serin-threoninkinasy antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• proteiny hedgehog metabolismus   MeSH
• pteridiny farmakologie   MeSH
• pyridiny farmakologie   MeSH
• pyrimidiny farmakologie   MeSH
• receptor Smoothened antagonisté a inhibitory   MeSH
• receptory transformujícího růstového faktoru beta antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• rekombinantní proteiny farmakologie   MeSH
• růstový faktor pojivové tkáně genetika   MeSH
• senioři MeSH
• signální transdukce účinky léků   MeSH
• systémová sklerodermie genetika   metabolismus   MeSH
• transformující růstový faktor beta metabolismus   farmakologie   MeSH
• transkripční faktory Krüppel-like antagonisté a inhibitory   genetika   metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) is phosphorylated by various kinases, several of which have been implicated in aberrant fibroblast activation in fibrotic diseases including systemic sclerosis (SSc). Here we show that profibrotic signals converge on STAT3 and that STAT3 may be an important molecular checkpoint for tissue fibrosis. STAT3 signaling is hyperactivated in SSc in a TGFβ-dependent manner. Expression profiling and functional studies in vitro and in vivo demonstrate that STAT3 activation is mediated by the combined action of JAK, SRC, c-ABL, and JNK kinases. STAT3-deficient fibroblasts are less sensitive to the pro-fibrotic effects of TGFβ. Fibroblast-specific knockout of STAT3, or its pharmacological inhibition, ameliorate skin fibrosis in experimental mouse models. STAT3 thus integrates several profibrotic signals and might be a core mediator of fibrosis. Considering that several STAT3 inhibitors are currently tested in clinical trials, STAT3 might be a candidate for molecular targeted therapies of SSc.

• MeSH
• aktivace enzymů MeSH
• benzensulfonáty chemie   MeSH
• biopsie MeSH
• bleomycin chemie   MeSH
• dospělí MeSH
• fibroblasty metabolismus   MeSH
• fibróza metabolismus   MeSH
• fosforylace MeSH
• kolagen chemie   MeSH
• konfokální mikroskopie MeSH
• kůže metabolismus   MeSH
• kyseliny aminosalicylové chemie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• myši MeSH
• receptory transformujícího růstového faktoru beta metabolismus   MeSH
• senioři MeSH
• signální transdukce fyziologie   MeSH
• systémová sklerodermie metabolismus   MeSH
• transformující růstový faktor beta metabolismus   MeSH
• transkripční faktor STAT3 metabolismus   MeSH
• zánět MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

OBJECTIVES: TWIST1 is a member of the class B of basic helix-loop-helix transcription factors that regulates cell lineage determination and differentiation and has been implicated in epithelial-to-mesenchymal transition. Here, we aimed to investigate the role of TWIST1 for the activation of resident fibroblasts in systemic sclerosis (SSc). METHODS: The expression of Twist1 in fibroblasts was modulated by forced overexpression or siRNA-mediated knockdown. Interaction of Twist1, E12 and inhibitor Of differentiation (Id) was analysed by co-immunoprecipitation. The role of Twist1 in vivo was evaluated using inducible, conditional knockout mice with either ubiquitous or fibroblast-specific depletion of Twist1. Mice were either challenged with bleomycin or overexpressing a constitutively active transforming growth factor (TGF)β receptor I. RESULT: The expression of TWIST1 was increased in fibroblasts in fibrotic human and murine skin in a TGFβ/SMAD3-dependent manner. TWIST1 in turn enhanced TGFβ-induced fibroblast activation in a p38-dependent manner. The stimulatory effects of TWIST1 on resident fibroblasts were mediated by TWIST1 homodimers. TGFβ promotes the formation of TWIST1 homodimers by upregulation of TWIST1 and by induction of inhibitor of DNA-binding proteins, which have high affinity for E12/E47 and compete against TWIST1 for E12/E47 binding. Mice with selective depletion of Twist1 in fibroblasts are protected from experimental skin fibrosis in different murine models to a comparable degree as mice with ubiquitous depletion of Twist1. CONCLUSIONS: Our data identify TWIST1 as a central pro-fibrotic factor in SSc, which facilitates fibroblast activation by amplifying TGFβ signalling. Targeting of TWIST1 may thus be a novel approach to normalise aberrant TGFβ signalling in SSc.

• MeSH
• fibroblasty účinky léků   metabolismus   MeSH
• genový knockdown MeSH
• jaderné proteiny biosyntéza   nedostatek   genetika   metabolismus   fyziologie   MeSH
• kůže patologie   MeSH
• lidé MeSH
• malá interferující RNA genetika   MeSH
• messenger RNA genetika   MeSH
• multimerizace proteinu fyziologie   MeSH
• myši knockoutované MeSH
• regulace genové exprese účinky léků   fyziologie   MeSH
• signální transdukce fyziologie   MeSH
• studie případů a kontrol MeSH
• systémová sklerodermie metabolismus   patologie   MeSH
• transformující růstový faktor beta farmakologie   MeSH
• transkripční faktor Twist biosyntéza   nedostatek   genetika   metabolismus   fyziologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

BACKGROUND: Sirt1 is a member of the sirtuin family of proteins. Sirt1 is a class III histone deacetylase with important regulatory roles in transcription, cellular differentiation, proliferation and metabolism. As aberrant epigenetic modifications have been linked to the pathogenesis of systemic sclerosis (SSc), we aimed to investigate the role of Sirt1 in fibroblast activation. METHODS: Sirt1 expression was analysed by real-time PCR, western blot and immunohistochemistry. Sirt1 signalling was modulated with the Sirt1 agonist resveratrol and by fibroblast-specific knockout. The role of Sirt1 was evaluated in bleomycin-induced skin fibrosis and in mice overexpressing a constitutively active transforming growth fac-tor-β (TGF-β) receptor I (TBRIact). RESULTS: The expression of Sirt1 was decreased in patients with SSc and in experimental fibrosis in a TGF-β-dependent manner. Activation of Sirt1 potentiated the profibrotic effects of TGF-β with increased Smad reporter activity, elevated transcription of TGF-β target genes and enhanced release of collagen. In contrast, knockdown of Sirt1 inhibited TGF-β/SMAD signalling and reduced release of collagen in fibroblasts. Consistently, mice with fibroblast-specific knockdown of Sirt1 were less susceptible to bleomycin- or TBRIact-induced fibrosis. CONCLUSIONS: We identified Sirt1 as a crucial regulator of TGF-β/Smad signalling in SSc. Although Sirt1 is downregulated, this decrease is not sufficient to counterbalance the excessive activation of TGF-β signalling in SSc. However, augmentation of this endogenous regulatory mechanism, for example, by knockdown of Sirt1, can effectively inhibit TGF-β signalling and exerts potent antifibrotic effects. Sirt1 may thus be a key regulator of fibroblast activation in SSc.

• MeSH
• bleomycin MeSH
• dospělí MeSH
• down regulace fyziologie   MeSH
• fibroblasty metabolismus   MeSH
• fibróza MeSH
• kultivované buňky MeSH
• kůže metabolismus   patologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• myši knockoutované MeSH
• senioři MeSH
• signální transdukce fyziologie   MeSH
• sirtuin 1 fyziologie   MeSH
• studie případů a kontrol MeSH
• systémová sklerodermie metabolismus   patologie   MeSH
• transformující růstový faktor beta fyziologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

OBJECTIVES: Tribbles homologue 3 (TRB3) is a pseudokinase that modifies the activation of various intracellular signalling pathways to control fundamental processes extending from mitosis and cell activation to apoptosis and modulation of gene expression. Here, we aimed to analyse the role of TRB3 in fibroblast activation in systemic sclerosis (SSc). METHODS: The expression of TRB3 was quantified by quantitative PCR, western blot and immunohistochemistry. The role of TRB3 was analysed in cultured fibroblasts and in experimental fibrosis using small interfering RNA (siRNA)-mediated knockdown and overexpression of TRB3. RESULTS: TRB3 expression was increased in fibroblasts of patients with SSc and in murine models of SSc in a transforming growth factor-β (TGF-β)/Smad-dependent manner. Overexpression of TRB3 stimulated canonical TGF-β signalling and induced an activated phenotype in resting fibroblasts. In contrast, knockdown of TRB3 reduced the profibrotic effects of TGF-β and decreased the collagen synthesis. Moreover, siRNA-mediated knockdown of TRB3 exerted potent antifibrotic effects and ameliorated bleomycin as well as constitutively active TGF-β receptor I-induced fibrosis with reduced dermal thickening, decreased hydroxyproline content and impaired myofibroblast differentiation. CONCLUSIONS: The present study characterises TRB3 as a novel profibrotic mediator in SSc. TGF-β induces TRB3, which in turn activates canonical TGF-β/Smad signalling and stimulates the release of collagen, thereby inducing a positive feedback loop that may contribute to aberrant TGF-β signalling in SSc.

• MeSH
• bleomycin toxicita   MeSH
• dospělí MeSH
• fibroblasty metabolismus   MeSH
• fibróza chemicky indukované   genetika   MeSH
• genový knockdown MeSH
• genový knockin MeSH
• imunohistochemie MeSH
• kolagen metabolismus   MeSH
• kožní nemoci chemicky indukované   genetika   MeSH
• kultivované buňky MeSH
• kvantitativní polymerázová řetězová reakce MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• myši MeSH
• protein Smad3 metabolismus   MeSH
• protein-serin-threoninkinasy antagonisté a inhibitory   genetika   metabolismus   MeSH
• proteiny buněčného cyklu genetika   metabolismus   MeSH
• protinádorová antibiotika toxicita   MeSH
• receptory transformujícího růstového faktoru beta MeSH
• represorové proteiny genetika   metabolismus   MeSH
• senioři MeSH
• signální transdukce genetika   MeSH
• škára cytologie   MeSH
• studie případů a kontrol MeSH
• systémová sklerodermie genetika   metabolismus   MeSH
• transformující růstový faktor beta metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Mesenchymal responses are an essential aspect of tissue repair. Failure to terminate this repair process correctly, however, results in fibrosis and organ dysfunction. Therapies that block fibrosis and restore tissue homeostasis are not yet available for clinical use. Here we characterize the nuclear receptor NR4A1 as an endogenous inhibitor of transforming growth factor-β (TGF-β) signaling and as a potential target for anti-fibrotic therapies. NR4A1 recruits a repressor complex comprising SP1, SIN3A, CoREST, LSD1, and HDAC1 to TGF-β target genes, thereby limiting pro-fibrotic TGF-β effects. Even though temporary upregulation of TGF-β in physiologic wound healing induces NR4A1 expression and thereby creates a negative feedback loop, the persistent activation of TGF-β signaling in fibrotic diseases uses AKT- and HDAC-dependent mechanisms to inhibit NR4A1 expression and activation. Small-molecule NR4A1 agonists can overcome this lack of active NR4A1 and inhibit experimentally-induced skin, lung, liver, and kidney fibrosis in mice. Our data demonstrate a regulatory role of NR4A1 in TGF-β signaling and fibrosis, providing the first proof of concept for targeting NR4A1 in fibrotic diseases.

• MeSH
• alkoholická cirhóza jater metabolismus   patologie   MeSH
• dospělí MeSH
• fibroblasty metabolismus   MeSH
• fibróza MeSH
• histondeacetylasa 1 metabolismus   MeSH
• histondemethylasy metabolismus   MeSH
• hojení ran MeSH
• idiopatická plicní fibróza metabolismus   patologie   MeSH
• jaderné receptory - podrodina 4, skupina A, člen 1 genetika   metabolismus   fyziologie   MeSH
• játra metabolismus   patologie   MeSH
• korepresorové proteiny metabolismus   MeSH
• kultivované buňky MeSH
• kůže cytologie   metabolismus   patologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• myši knockoutované MeSH
• myši MeSH
• plíce metabolismus   patologie   MeSH
• represorové proteiny metabolismus   MeSH
• senioři MeSH
• signální transdukce MeSH
• studie případů a kontrol MeSH
• systémová sklerodermie metabolismus   patologie   MeSH
• transformující růstový faktor beta metabolismus   MeSH
• transkripční faktor Sp1 metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

BACKGROUND: Vitamin D receptor (VDR) is a member of the nuclear receptor superfamily. Its ligand, 1,25-(OH)2D, is a metabolically active hormone derived from vitamin D3. The levels of vitamin D3 are decreased in patients with systemic sclerosis (SSc). Here, we aimed to analyse the role of VDR signalling in fibrosis. METHODS: VDR expression was analysed in SSc skin, experimental fibrosis and human fibroblasts. VDR signalling was modulated by siRNA and with the selective agonist paricalcitol. The effects of VDR on Smad signalling were analysed by reporter assays, target gene analyses and coimmunoprecipitation. The effects of paricalcitol were evaluated in the models of bleomycin-induced fibrosis and fibrosis induced by overexpression of a constitutively active transforming growth factor-β (TGF-β) receptor I (TBRI(CA)). RESULTS: VDR expression was decreased in fibroblasts of SSc patients and murine models of SSc in a TGF-β-dependent manner. Knockdown of VDR enhanced the sensitivity of fibroblasts towards TGF-β. In contrast, activation of VDR by paricalcitol reduced the stimulatory effects of TGF-β on fibroblasts and inhibited collagen release and myofibroblast differentiation. Paricalcitol stimulated the formation of complexes between VDR and phosphorylated Smad3 in fibroblasts to inhibit Smad-dependent transcription. Preventive and therapeutic treatment with paricalcitol exerted potent antifibrotic effects and ameliorated bleomycin- as well as TBRI(CA)-induced fibrosis. CONCLUSIONS: We characterise VDR as a negative regulator of TGF-β/Smad signalling. Impaired VDR signalling with reduced expression of VDR and decreased levels of its ligand may thus contribute to hyperactive TGF-β signalling and aberrant fibroblast activation in SSc.

• MeSH
• bleomycin toxicita   MeSH
• dospělí MeSH
• ergokalciferoly farmakologie   MeSH
• fibroblasty účinky léků   metabolismus   MeSH
• fibróza chemicky indukované   metabolismus   MeSH
• kůže účinky léků   metabolismus   patologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• malá interferující RNA metabolismus   MeSH
• mladý dospělý MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• myši MeSH
• proteiny Smad účinky léků   metabolismus   MeSH
• receptory kalcitriolu agonisté   metabolismus   MeSH
• senioři MeSH
• signální transdukce účinky léků   fyziologie   MeSH
• systémová sklerodermie metabolismus   MeSH
• transformující růstový faktor beta účinky léků   metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

OBJECTIVES: S100A4 is a calcium binding protein with regulatory functions in cell homeostasis, proliferation and differentiation that has been shown to promote cancer progression and metastasis. In the present study, we evaluated the role of S100A4 in fibroblast activation in systemic sclerosis (SSc). METHODS: The expression of S100A4 was analysed in human samples, murine models of SSc and in cultured fibroblasts by real-time PCR, immunohistochemistry and western blot. The functional role of S100A4 was evaluated using siRNA, overexpression, recombinant protein and S100A4 knockout (S100A4(-/-)) mice. Transforming growth factor β (TGF-β) signalling was assessed by reporter assays, staining for phosphorylated Smad2/3 and analyses of target genes. RESULTS: The expression of S100A4 was increased in SSc skin and in experimental fibrosis in a TGF-β/Smad-dependent manner. Overexpression of S100A4 or stimulation with recombinant S100A4 induced an activated phenotype in resting normal fibroblasts. In contrast, knockdown of S100A4 reduced the pro-fibrotic effects of TGF-β and decreased the release of collagen. S100A4(-/-) mice were protected from bleomycin-induced skin fibrosis with reduced dermal thickening, decreased hydroxyproline content and lower myofibroblast counts. Deficiency of S100A4 also ameliorated fibrosis in the tight-skin-1 (Tsk-1) mouse model. CONCLUSIONS: We characterised S100A4 as a downstream mediator of the stimulatory effects of TGF-β on fibroblasts in SSc. TGF-β induces the expression of S100A4 to stimulate the release of collagen in SSc fibroblasts and induce fibrosis. Since S100A4 is essentially required for the pro-fibrotic effects of TGF-β and neutralising antibodies against S100A4 are currently evaluated, S100A4 might be a candidate for novel antifibrotic therapies.

• MeSH
• dospělí MeSH
• fibroblasty metabolismus   MeSH
• kůže metabolismus   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• myši knockoutované MeSH
• myši MeSH
• protein Smad2 metabolismus   MeSH
• protein Smad3 metabolismus   MeSH
• proteiny S100 metabolismus   MeSH
• senioři MeSH
• systémová sklerodermie metabolismus   MeSH
• transformující růstový faktor beta metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Úvod. U systémové (SSc) a lokalizované sklerodermie (LSc) nejsou zatím k dispozici žádné spolehlivé ukazatele aktivity. U obou onemocnění dochází k excesivnímu ukládání vláken kolagenu a elastinu v kůži a podkoží, u SSc navíc v cévní stěně a parenchymu většiny orgánů. Cíle. Cílem této studie bylo stanovit míru degradace kolagenu typu I, exkreci elastinu a sérové koncentrace prozánětlivých cytokinů u SSc a LSc a porovnat tyto skupiny s pacienty s psoriasis vulgaris (PsV) a zdravými jedinci (ZJ). Pacienti a metody. Celkem bylo vyšetřeno 91 jedinců – 24 se SSc, 16 s LSc a jako kontrolní skupiny 37 pacientů s PsV a 14 dárců krve. Močová exkrece pyridinolinu (U-PD) a deoxypyridinolinu (U-DPD) byla měřena pomocí HPLC. Močová exkrece rozpustného elastinu (U-SE) byla hodnocena kvantitativní imunoprecipitační metodou, sérové koncentrace interleukinu-6 (IL-6) a solubilního receptoru pro interleukin-2 (IL-2R) byly stanoveny pomocí souprav ELISA. Všechna měření byla provedena při vstupu a po jednom roce. Výsledky. Hladiny U-PD byly při vstupu a po roce nejvyšší u SSc. Při vstupu byly koncentrace U-PD zvýšené u SSc a LSc ve srovnání se ZJ (u obou skupin p < 0,0001). Pacienti se SSc měli také vyšší hladiny ve srovnání s PsV (p < 0,001). Při vstupu byly U-DPD u SSc zvýšené ve srovnání se ZJ a LSc (p = 0,006 a p < 0,001). Při vstupu byly zvýšené koncentrace U-SE u skupiny PsV ve srovnání se ZJ (p < 0,001). Po roce byly tyto koncentrace významně vyšší u skupin SSc a PsV ve srovnání se ZJ (u obou p = 0,001). Hladiny IL-6 byly při vstupu zvýšené u skupin SSc, LSc a PsV ve srovnání se ZJ (p < 0,0001, p < 0,001 a p = 0,004), po roce však pouze u SSc (p < 0,001). Hladiny IL-2R se nelišily v žádné době. Závěry. Zvýšené ukazatele metabolismu kolagenu a elastinu u SSc a LSc odrážejí aktivní fibrotický proces u těchto nemocí a jsou v souladu s již publikovanými daty. Vysoká exkrece elastinu u nemocných PsV je překvapivá a nemáme pro ni dosud vysvětlení.

Introduction. Systemic (SSc) and localized scleroderma (LSc) do not have reliable activity markers. In both conditions an excessive deposition of collagen and elastin fibrils occurs in the skin and subcutis, and in SSc additionally in vessel walls and in majority of parenchymatous organs. Aims. The aim of this study was to assess the degradation of collagen type I, elastin excretion and proinflammatory cytokines in SSc and LSc compared with patients with psoriasis vulgaris (PsV) and healthy controls (HC). Patients and methods. Total 91 individuals were examined – 24 with SSc, 16 with LSc, and two control groups - 37 patients with PsV and 14 blood donors. Urinary excretion of pyridinoline (U-PD) and deoxypyridinoline (U-DPD) were measured using sensitive isocratic HPLC method. Urinary excretion of soluble elastin (U-SE) ) was evaluated by quantitative immunoprecipitation method, serum levels of interleukin-6 (IL-6) and soluble interleukin-2 receptor (IL-2R) were assayed using commercial ELISA kits. All measurements were performed at entry and after one year. Results. U-PD levels were the highest at entry and after one year in SSc group. At entry U-PD concentrations in SSc and LSc groups were increased compared with HC (p < 0.0001, and p < 0.0001 respectively). SSc patients had also a higher levels compared with PsV group (p < 0.001). At entry U-DPD levels in SSc group were increased compared with HC and LSc (p = 0.006, and p < 0.001 respectively). U-SE was the highest at entry in PsV and one year later in SSc group. At entry U-SE in PsV group were increased compared with HC (p < 0.001). After a year U-SE in SSc and PsV patients were higher compared with HC (for both p = 0.001). IL-6 serum levels were increased at entry in SSc, LSc and PsV groups compared with HC (p < 0.0001, p < 0.001, and p = 0.004 respectively), after one year only SSc had increased levels compared with HC (p < 0.001). IL-2R serum levels did not differ among the studied groups at any time. Conclusions. The increased markers of collagen and elastin turnover in SSc and LSc reflect the active fibrotic process in the diseases and are accordance with the published data. High elastin levels in PsV group are surprising, and we have so far no explanation for this result.

• MeSH
• elastin diagnostické užití   chemie   MeSH
• financování organizované MeSH
• kolagen typu I diagnostické užití   chemie   MeSH
• lidé MeSH
• lokalizovaná sklerodermie diagnóza   metabolismus   MeSH
• progrese nemoci MeSH
• psoriáza diagnóza   metabolismus   MeSH
• systémová sklerodermie diagnóza   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH