Previous findings showed that in mice, complete knockout of activity-dependent neuroprotective protein (ADNP) abolishes brain formation, while haploinsufficiency (Adnp+/-) causes cognitive impairments. We hypothesized that mutations in ADNP lead to a developmental/autistic syndrome in children. Indeed, recent phenotypic characterization of children harboring ADNP mutations (ADNP syndrome children) revealed global developmental delays and intellectual disabilities, including speech and motor dysfunctions. Mechanistically, ADNP includes a SIP motif embedded in the ADNP-derived snippet drug candidate NAP (NAPVSIPQ, also known as CP201), which binds to microtubule end-binding protein 3, essential for dendritic spine formation. Here, we established a unique neuronal membrane-tagged, GFP-expressing Adnp+/- mouse line allowing in vivo synaptic pathology quantification. We discovered that Adnp deficiency reduced dendritic spine density and altered synaptic gene expression, both of which were partly ameliorated by NAP treatment. Adnp+/-mice further exhibited global developmental delays, vocalization impediments, gait and motor dysfunctions, and social and object memory impairments, all of which were partially reversed by daily NAP administration (systemic/nasal). In conclusion, we have connected ADNP-related synaptic pathology to developmental and behavioral outcomes, establishing NAP in vivo target engagement and identifying potential biomarkers. Together, these studies pave a path toward the clinical development of NAP (CP201) for the treatment of ADNP syndrome.
- MeSH
- Amino Acid Motifs MeSH
- Autistic Disorder genetics metabolism pathology physiopathology MeSH
- Biomarkers metabolism MeSH
- Cell Membrane genetics metabolism pathology MeSH
- Behavior, Animal MeSH
- Dendritic Spines metabolism pathology MeSH
- Homeodomain Proteins MeSH
- Humans MeSH
- Microtubules genetics metabolism pathology MeSH
- Models, Neurological * MeSH
- Mutation MeSH
- Mice, Knockout MeSH
- Mice MeSH
- Naphthoquinones pharmacology MeSH
- Nerve Tissue Proteins deficiency MeSH
- Gene Expression Regulation MeSH
- Synapses metabolism pathology MeSH
- Syndrome MeSH
- Animals MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- Mice MeSH
- Animals MeSH
- Publication type
- Video-Audio Media MeSH
- Journal Article MeSH
- Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH
- Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S. MeSH
- MeSH
- Autistic Disorder genetics MeSH
- Humans MeSH
- Mice MeSH
- Neuropeptides physiology genetics MeSH
- Oxytocin physiology genetics MeSH
- Serotonin physiology genetics MeSH
- Synapses physiology pathology MeSH
- Testosterone physiology genetics MeSH
- Animals MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- Mice MeSH
- Animals MeSH
- Publication type
- Review MeSH
V rámci již desátého ročníku Týdne mozku se na půdě Akademie věd ČR v Praze sešli čeští odborníci z oblasti neurověd, aby do svých aktuálních poznatků zasvětili širokou veřejnost. Blíže jsme o letošním ročníku Týdne mozku informovali v předchozím čísle (MT 8/2008). Na organizaci celkem deseti přednášek, které v rámci Týdne mozku zazněly, se podílel Ústav experimentální medicíny AV ČR, Česká společnost pro neurovědy, Centrum neurověd a Odbor mediální komunikace AV ČR. V tomto vydání se krátkým ohlédnutím ještě vracíme k zajímavé prezentaci doc. MUDr. Františka Šťastného, CSc., z Psychiatrického centra Praha, jenž si zvolil téma „Schizofrenie jako genetická porucha synaptického spojení“.
- MeSH
- Gene Expression Regulation immunology MeSH
- Schizophrenia genetics therapy MeSH
- Synapses pathology MeSH
- Publication type
- Congress MeSH
Synaptický aparát, zejména pokud jde o synapsi chemickou, je velmi komplikovaná struktura. Z hlediska tvorby a správné funkce synapse je klíčovou otázkou interakce velkého počtu správně vytvořených proteinů, jak v presynaptickém, tak v postsynaptickém aparátu. Existují údaje o více než 1000 synaptických proteinech v savčích synaptozomech, postsynaptických denzitách a synaptických komplexech. Nicméně je dosud málo známo o buněčných programech, které jsou základem tvorby a funkce synapsí.
Synaptic apparatus is, namely when concerns the chemical synapses, a highly complex structure. The key process of the precise synaptic function appears the interaction of the large number of correctly formed proteins both in the presynaptic and in postsynaptic apparatus. Existing data show more than 1000 of synaptic proteins in the mammalian synaptosomes, presynaptic densities and synaptic complexes. However, very little is known on the cell programs responsible for the development and function of synapses.
Neuropsychologické experimenty dokládají zefektivnění činnosti mozku u zdravých dobrovolníků mechanismem stochastické rezonance při expozici optimální intenzitě šumu. Ten lze aplikovat ve vizuální i zvukové formě. Na míšní úrovni zlepšují stabilitu stoje podobným mechanismem podprahové vibrace chodidel u seniorů. U ryb může zvyšovat úspěšnost při hledání potravy přidání elektrického šumu. Léky efektivně ovlivňující kognitivní poruchy optimalizují synaptický přenos ovlivňováním elektrického šumu na postsynaptické membráně, nebo výšku prahu postsynaptického neuronu. Matematické modelování umožňuje popis těchto procesů.
- MeSH
- Acetylcholinesterase MeSH
- Acoustics MeSH
- Alzheimer Disease MeSH
- Models, Biological MeSH
- Cognition MeSH
- Cognition Disorders MeSH
- Humans MeSH
- Membrane Potentials MeSH
- Neuropsychology methods MeSH
- Signal Transduction MeSH
- Stochastic Processes MeSH
- Synapses physiology pathology MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- MeSH
- Nootropic Agents administration & dosage MeSH
- Brain Injuries physiopathology rehabilitation MeSH
- Synapses pathology drug effects MeSH
- Publication type
- Congress MeSH
