BACKGROUND: Cystic fibrosis is caused by mutations in the gene encoding the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) protein, and nearly 90% of patients have at least one copy of the Phe508del CFTR mutation. In a phase 2 trial involving patients who were heterozygous for the Phe508del CFTR mutation and a minimal-function mutation (Phe508del-minimal function genotype), the next-generation CFTR corrector elexacaftor, in combination with tezacaftor and ivacaftor, improved Phe508del CFTR function and clinical outcomes. METHODS: We conducted a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled trial to confirm the efficacy and safety of elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor in patients 12 years of age or older with cystic fibrosis with Phe508del-minimal function genotypes. Patients were randomly assigned to receive elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor or placebo for 24 weeks. The primary end point was absolute change from baseline in percentage of predicted forced expiratory volume in 1 second (FEV1) at week 4. RESULTS: A total of 403 patients underwent randomization and received at least one dose of active treatment or placebo. Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor, relative to placebo, resulted in a percentage of predicted FEV1 that was 13.8 points higher at 4 weeks and 14.3 points higher through 24 weeks, a rate of pulmonary exacerbations that was 63% lower, a respiratory domain score on the Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (range, 0 to 100, with higher scores indicating a higher patient-reported quality of life with regard to respiratory symptoms; minimum clinically important difference, 4 points) that was 20.2 points higher, and a sweat chloride concentration that was 41.8 mmol per liter lower (P<0.001 for all comparisons). Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor was generally safe and had an acceptable side-effect profile. Most patients had adverse events that were mild or moderate. Adverse events leading to discontinuation of the trial regimen occurred in 1% of the patients in the elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor group. CONCLUSIONS: Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor was efficacious in patients with cystic fibrosis with Phe508del-minimal function genotypes, in whom previous CFTR modulator regimens were ineffective. (Funded by Vertex Pharmaceuticals; VX17-445-102 ClinicalTrials.gov number, NCT03525444.).

• MeSH
• aktivátory chloridových kanálů aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• aminofenoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• benzodioxoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• chinolony aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• chloridy analýza   MeSH
• cystická fibróza farmakoterapie   genetika   patofyziologie   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• genotyp MeSH
• indoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mutace * MeSH
• pot chemie   MeSH
• protein CFTR genetika   MeSH
• pyrazoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• pyridiny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• pyrrolidiny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• usilovný výdechový objem MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

• MeSH
• aminofenoly aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   MeSH
• aminopyridiny aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   MeSH
• benzodioxoly aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   MeSH
• chinolony aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   MeSH
• cystická fibróza * farmakoterapie   genetika   MeSH
• dítě MeSH
• mladý dospělý MeSH
• modulátory membránového transportu škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• náklady na léky MeSH
• protein CFTR genetika   účinky léků   MeSH
• stupeň závažnosti nemoci MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Metastatic pheochromocytoma continues to be an incurable disease, and treatment with conventional cytotoxic chemotherapy offers limited efficacy. In the present study, we evaluated a novel topoisomerase I inhibitor, LMP-400, as a potential treatment for this devastating disease. We found a high expression of topoisomerase I in human metastatic pheochromocytoma, providing a basis for the evaluation of a topoisomerase 1 inhibitor as a therapeutic strategy. LMP-400 inhibited the cell growth of established mouse pheochromocytoma cell lines and primary human tumor tissue cultures. In a study performed in athymic female mice, LMP-400 demonstrated a significant inhibitory effect on tumor growth with two drug administration regimens. Furthermore, low doses of LMP-400 decreased the protein levels of hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1α), one of a family of factors studied as potential metastatic drivers in these tumors. The HIF-1α decrease resulted in changes in the mRNA levels of HIF-1 transcriptional targets. In vitro, LMP-400 showed an increase in the growth-inhibitory effects in combination with other chemotherapeutic drugs that are currently used for the treatment of pheochromocytoma. We conclude that LMP-400 has promising antitumor activity in preclinical models of metastatic pheochromocytoma and its use should be considered in future clinical trials.

• MeSH
• antitumorózní látky farmakologie   MeSH
• benzodioxoly aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• buňky PC12 MeSH
• DNA-topoisomerasy I metabolismus   MeSH
• faktor 1 indukovatelný hypoxií - podjednotka alfa genetika   metabolismus   MeSH
• feochromocytom farmakoterapie   enzymologie   patologie   MeSH
• hypoxie buňky MeSH
• inhibitory topoisomerasy I aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• isochinoliny aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• lidé MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• myši nahé MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádorové buňky kultivované MeSH
• nádory jater farmakoterapie   enzymologie   sekundární   MeSH
• nádory nadledvin farmakoterapie   enzymologie   patologie   MeSH
• nádory plic farmakoterapie   enzymologie   sekundární   MeSH
• polymerázová řetězová reakce s reverzní transkripcí MeSH
• proliferace buněk účinky léků   MeSH
• regulace genové exprese u nádorů účinky léků   MeSH
• synergismus léků MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• western blotting MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• Research Support, N.I.H., Intramural MeSH