• Klíčová slova
• posakonazol,
• MeSH
• antifungální látky * farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• azoly * farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• flukonazol farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory 14-alfa-demethylasy farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• itrakonazol farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• ketokonazol farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lékové interakce * MeSH
• lidé MeSH
• vorikonazol farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of a chiral drug can significantly differ between application of the racemate and single enantiomers. During drug development, the characteristics of candidate compounds have to be assessed prior to clinical testing. Since biotransformation significantly influences drug actions in an organism, metabolism studies represent a crucial part of such tests. Hence, an optimized and economical capillary electrophoretic method for on-line studies of the enantioselective drug metabolism mediated by cytochrome P450 enzymes was developed. It comprises a diffusion-based procedure, which enables mixing of the enzyme with virtually any compound inside the nanoliter-scale capillary reactor and without the need of additional optimization of mixing conditions. For CYP3A4, ketamine as probe substrate and highly sulfated γ-cyclodextrin as chiral selector, improved separation conditions for ketamine and norketamine enantiomers compared to a previously published electrophoretically mediated microanalysis method were elucidated. The new approach was thoroughly validated for the CYP3A4-mediated N-demethylation pathway of ketamine and applied to the determination of its kinetic parameters and the inhibition characteristics in presence of ketoconazole and dexmedetomidine. The determined parameters were found to be comparable to literature data obtained with different techniques. The presented method constitutes a miniaturized and cost-effective tool, which should be suitable for the assessment of the stereoselective aspects of kinetic and inhibition studies of cytochrome P450-mediated metabolic steps within early stages of the development of a new drug.

• MeSH
• dexmedetomidin metabolismus   farmakokinetika   MeSH
• elektroforéza kapilární metody   MeSH
• gama-cyklodextriny metabolismus   farmakokinetika   MeSH
• inhibitory cytochromu P450 farmakologie   MeSH
• ketamin metabolismus   farmakokinetika   MeSH
• ketokonazol metabolismus   farmakokinetika   MeSH
• stereoizomerie MeSH
• systém (enzymů) cytochromů P-450 metabolismus   MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Léčba fungálních onemocnění prošla dlouhodobým vývojem a vzhledem k narůstající četnosti systémových mykóz s vysokou mortalitou je hledání optimálních léčiv i farmakoterapeutických postupů stále aktuální. Ve srovnání s minulostí máme v současné době k dispozici léky výrazně účinnější s menším rizikem nežádoucích účinků. Významný vývoj ve smyslu omezení nežádoucích účinků a zvýšení selektivity k patogenu zaznamenala také skupina azolových antimykotik. Přesto farmakoterapii systémových mykóz nadále komplikuje řada lékových interakcí, které se mohou vyskytnout až u 95 % hospitalizovaných pacientů léčených kombinací azolových antimykotik s dalšími látkami. Nejdůležitějším a nejlépe prostudovaným mechanizmem lékových interakcí azolových antimykotik je inhibice biotransformačních enzymů cytochromu P450 (CYP). Ovšem v minulých letech byly navíc studovány a popsány i další mechanizmy lékových interakcí těchto látek na úrovni farmakokinetiky. Jedná se především o inhibici membránových transportních proteinů, zejména P-glykoproteinu (P-gp), a ovlivnění exprese genů pro biotransformační enzymy prostřednictvím pregnanového X receptoru (PXR), především CYP3A4. V tomto přehledovém článku se zaměříme na poslední dva zmíněné mechanizmy lékových interakcí azolových antimykotik, tedy ovlivnění transportních funkcí P-gp a modulace exprese enzymů I. i II. fáze biotransformace.

Altough the therapy of fungal infections has been developing for many years, searching of optimal drugs and pharmacotherapeutic approach is still desirable due to the increasing prevalence of systemic mycoses with high risk of mortality. In comparison with the past, currently we dispose of more efficacious drugs with lower adverse effects. Significant progress has been done in terms of reduction of adverse effects of azole antifungals and heightening of their specificity for pathogen. Nevertheless drug-drug interactions, which may occur in 95 % in patients treated with combination of azole antimycotics and other drugs, still complicate the pharmacotherapy of systemic mycoses. The most important and best known mechanism of drug-drug interactions caused by azole antimycotics is the inhibition of metabolizing enzymes of cytochrome P450 (CYP) family. Moreover during several years additional mechanisms of pharmacokinetic drug-drug interactions have been studied and described for the drugs such as inhibition of membrane transport protein, namely P-glycoprotein (P-gp), and regulation of expression of metabolizing enzymes, especially CYP3A4 via pregnane X receptor (PXR). In present review we focus on the last two mentioned mechanisms of drug-drug interactions caused by azole antimycotics, affecting the transport functions of P-gp and modulation of expression of enzymes involved in I. and II. phases of biotransformation.

• MeSH
• antifungální látky aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• cytochrom P-450 CYP3A antagonisté a inhibitory   biosyntéza   účinky léků   MeSH
• flukonazol aplikace a dávkování   farmakokinetika   MeSH
• itrakonazol aplikace a dávkování   farmakokinetika   MeSH
• ketokonazol aplikace a dávkování   farmakokinetika   MeSH
• lékové interakce MeSH
• P-glykoprotein antagonisté a inhibitory   biosyntéza   účinky léků   MeSH
• regulace genové exprese enzymů účinky léků   MeSH
• triazoly aplikace a dávkování   farmakokinetika   MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH