Komplexní genetická analýza u pacientů s mentální retardací a/nebo dysmorfiemi - celogenomové cytogenetické a molekulárně genetické vyšetření (CGH, MLPA), analýza kandidátních chromozomálních oblastí (FISH, RealTime PCR) a mutační analýza vybraných genů(HRM, sekvenace). Sestavení nejvhodnějšího diagnostického postupu pro vyšetření pacientů s mentální retardací a/nebo dysmorfiemi.; Complex genetic analysis of patients with mental retardation and/or dysmorphias - the whole-genome cytogenetic and molecular genetic procedures (CGH, MLPA) in order to detect cryptic rearrangements, targeted examination of suspected chromosomal regions (FISH, RealTime PCR) and mutation analysis of selected genes (HRM, sequencing). Establisment of proper diagnostic procedure for investigation of patients with mental retardation and/or dysmorphias.

• MeSH
• chromozomální aberace MeSH
• chromozomální poruchy diagnóza   genetika   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• hybridizace in situ fluorescenční MeSH
• mentální retardace MeSH
• prenatální diagnóza MeSH
• srovnávací genomová hybridizace MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• biologie
• neurologie
• psychiatrie
• pediatrie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

The aim of the study was to analyze frequency of SHOX gene defects and selected dysmorphic signs in patients of both idiopathic short stature (ISS) and Léri-Weill dyschondrosteosis (LWD), all derived from the Czech population. Overall, 98 subjects were analyzed in the study. Inclusion criteria were the presence of short stature (-2.0 SD), in combination with at least one of the selected dysmorphic signs for the ISS+ group; and the presence of Madelung deformity, without positive karyotyping for the LWD+ group. Each proband was analyzed by use of P018 MLPA kit, which covers SHOX and its regulatory sequences. Additionally, mutational analysis was done of the coding portions of the SHOX. Both extent and breakpoint localizations in the deletions/duplications found were quite variable. Some PAR1 rearrangements were detected, without obvious phenotypic association. In the ISS+ group, MLPA analysis detected four PAR1 deletions associated with a SHOX gene defect, PAR1 duplication with an ambiguous effect, and two SHOX mutations (13.7%). In the LWD+ group, MLPA analysis detected nine deletions in PAR1 region, with a deleterious effect on SHOX, first reported case of isolated SHOX enhancer duplication, and SHOX mutation (68.8%). In both ISS+ and LWD+ groups were positivity associated with a disproportionately short stature; in the ISS+ group, in combination with muscular hypertrophy. It seems that small PAR1 rearrangements might be quite frequent in the population. Our study suggests disproportionateness, especially in combination with muscular hypertrophy, as relevant indicators of ISS to be the effect of SHOX defect.

• MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• homeodoménové proteiny genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mutace MeSH
• osteochondrodysplazie diagnóza   genetika   MeSH
• poruchy růstu diagnóza   genetika   MeSH
• předškolní dítě MeSH
• svalová atrofie genetika   MeSH
• variabilita počtu kopií segmentů DNA MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

AIMS: The aim of our study was to scan for cryptic rearrangements using the multiplex ligation probe amplification method in a cohort of 64 probands with mental retardation or developmental delays in combination with at least one of the following symptoms: hypotonia after birth, congenital anomalies, or face dysmorphisms; but without a positive cytogenetic finding. The study contributes to the knowledge of microdeletion syndromes and helps disclose their natural phenotypic variability. RESULTS: In total, 10 positives (16%) were detected, particularly 3 duplications (Xpter-p22.32; 17p11.2; 22q11) and 6 different deletions (1p36; 7q11.23; 10p15; 15q11-q13; 17p11.2; 17p13.3), 1 of these in 2 probands. Besides the well-characterized syndromes, less-often described rearrangements with ambiguous phenotype associations were also detected. CONCLUSIONS: Some rearrangements, particularly duplications, are associated with vague phenotypes; and their frequency could be underestimated.

• MeSH
• chromozomální aberace statistika a číselné údaje   MeSH
• chromozomální delece MeSH
• chromozomální poruchy epidemiologie   genetika   MeSH
• dítě MeSH
• kohortové studie MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• lidské chromozomy, pár 1 genetika   MeSH
• lidské chromozomy, pár 7 MeSH
• mentální retardace epidemiologie   genetika   MeSH
• mladiství MeSH
• populační genetika MeSH
• Praderův-Williho syndrom epidemiologie   genetika   MeSH
• předškolní dítě MeSH
• Williamsův-Beurenův syndrom epidemiologie   genetika   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

Insuficience SHOX genu je jednou z poměrně častých příčin geneticky podmíněné růstové retardace. SHOX gen je lokalizován v pseudoautozomální oblasti 1 (PAR1) obou pohlavních chromozomů (Xp22.3, Yp11.3). Jedná se o regulační gen kódující tvorbu transkripčního faktoru, který hraje významnou úlohu v růstu dlouhých kostí. SHOX gen nepodléhá X-inaktivaci a za fyziologických okolností je přítomen ve dvou funkčních kopiích. Haploinsuficience SHOX genu (v důsledku delece nebo bodové mutace) se vyskytuje u 2,4 % jedinců s malým vzrůstem (< -2,0 SDS) a bývá provázena kostními odchylkami: Madelungovou deformitou předloktí, zkrácením středních segmentů dlouhých kostí (mezomelie), výraznějším zakřivením radia a tibie, kratšími metakarpy a metatarzy (především krátký IV. metakarp nebo metatarz) a gotickým patrem. Insuficience SHOX genu zahrnuje kontinuum klinických jednotek s různou tíží projevů: od závažného postižení u pacientů s Langerovým syndromem (homozygotní formou defektu SHOX genu), přes mírnější fenotyp u Lériho-Weillova syndromu (LWS) až k izolované růstové retardaci (ISS). Delece SHOX je rovněž součástí Turnerova syndromu; ten také pomohl v roce 1997 gen identifikovat a stal se výchozím modelem pro léčbu růstovým hormonem. Podávání růstového hormonu pacientům s haploinsuficiencí SHOX genu významně ovlivňuje růstovou rychlost a tím zlepšuje prognózu výšky v dospělosti. Nálezy jsou srovnatelné s výsledky léčby somatotropním hormonem u dívek s Turnerovým syndromem. Prokázaný deficit SHOX genu (potvrzený DNA analýzou) se stal v roce 2008 jednou z indikací k léčbě růstovým hormonem i v České republice.

Short stature homeobox-containing gene (SHOX) haploinsufficiency is an important genetic cause of short stature associated with well recognised dysmorphic signs. SHOX is located in pseudoautosomal region 1 (PAR 1) of both sex chromosomes (Xp22.3, Yp11.3). Because genes in PAR 1 do not undergo X inactivation, heathy individuals express two copies of the SHOX gene. As a regulatory gene, SHOX encodes a homeodomain transcription factor expressed during early fetal life in developing skeletal tissue. SHOX deficiency (as a result of deletion or point mutation) is present in 2.4% of individuals with short stature (< -2.0 SDS). SHOX-deficient patients have variable degrees of growth impairment with or without a spectrum of skeletal abnormalities such as Madelung deformity, shortening of the middle segments of the upper and lower limbs (mesomelia) and bowing of the forearms consistent with dyschondrosteosis, short metatarsals and metacarpals (in particular short metacarpal IV or metatarsal IV), and high arched palate. SHOX deficiency includes a continuum of clinical conditions spanning from severe Langer syndrome (homozygous SHOX mutations) to a less severe phenotype in Leri-Weill syndrome (LWS) and isolated idiopathic short stature (ISS) without dysmorphic features. Because they lack all or part of their second X chromosome, individuals with Turner syndrome also have only a single copy of the SHOX gene. The gene was identified in 1997 and Turner syndrome served as a model for growth hormone treatment. Growth hormone significantly improves growth velocity and adult height. The growth hormone treatment outcomes in prepubertal patients with SHOX deficiency are comparable to those seen in girls with Turner syndrome. SHOX deficiency (confirmed by DNA analysis) has been considered as one of the indications for growth hormone therapy in the Czech Republic since 2008.

• Klíčová slova
• Lériho-Weillův syndrom, Langerův syndrom, idiopatická růstová retardace,
• MeSH
• chromozom X genetika   MeSH
• dítě MeSH
• financování organizované MeSH
• homeodoménové proteiny genetika   MeSH
• Langerův-Giedionův syndrom genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mapování chromozomů MeSH
• mladiství MeSH
• osteochondrodysplazie genetika   MeSH
• poruchy růstu diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• růstový hormon terapeutické užití   MeSH
• Turnerův syndrom genetika   radiografie   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH