The main cause of morbidity and mortality of patients with renal cell carcinoma is the progression to metastatic disease (mRCC). Identification and validation of biomarkers has the potential to improve the therapeutic results in mRCC treated with tyrosine kinase inhibitors (TKI) sunitinib and pazopanib. Primary or secondary resistance to the TKIs occur frequently and no clinically useful biomarkers are available that would discriminate between patients with potential benefit from the therapy and those with high likelihood of early progression. The proposed project includes a comprehensive series of experiments that could identify, validate, and analytically characterise specific panels of miRNAs as novel molecular biomarkers enabling the prediction of response and time to progression in patients with mRCC treated with sunitinib and pazopanib. In addition to tumor samples, serum samples will be investigated aiming to develop a minimally invasive “liquid biopsy” approach for the characterisation of the disease in individual patients.

Většina pacientů s renálním karcinomem umírá na komplikace spojené s progresí a metastazováním onemocnění. Zaměřili jsme se proto na hledání nových biomarkerů s potenciálem zlepšení léčebných výsledků tyrozinkinázových inhibitorů sunitinibu a pazopanibu u metastatického onemocnění. Léčbu komplikuje primární a sekundární rezistence k TKI, avšak onkologové nemají v současnosti k dispozici žádný prediktivní biomarker, který by dovedl rozlišit skupinu pacientů, kteří mají benefit z léčby, od skupiny, která progreduje navzdory léčbě TKI. Předkládaný projekt navrhuje ucelený soubor experimentů, jejichž cílem je identifikovat, validovat a analyticky zhodnotit nové molekulární biomarkery – specifické panely miRNA – umožňující predikovat léčebnou odpověď a čas do progrese u pacientů léčených sunitinibem a pazopanibem. Kromě tkání budou vyšetřeny také vzorky krevního séra ve snaze vyvinout vyšetření v rámci konceptu tzv. tekuté biopsie, minimálně invazivního přístupu k získání informací o pacientově metastatickém onemocnění.

• Klíčová slova
• pazopanib,
• MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• karcinom z renálních buněk MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• mikro RNA MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• prognóza MeSH
• sérum MeSH
• sunitinib MeSH
• tekutá biopsie MeSH
• tkáně MeSH
• tyrosinkinasy MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• nefrologie
• molekulární biologie, molekulární medicína
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Renal cell carcinoma (RCC) accounts for 2%-3% of all malignant tumours. The first-choice treatment in metastatic RCC (mRCC) patients is tyrosine kinase inhibitors (TKIs). Although TKIs may prolong survival of the treated patients who are not primary resistant, almost all of them will eventually develop secondary resistance to the treatment after a progression-free period. To predict treatment response, thus, we need efficient biomarkers for rational indication of TKIs in mRCC. MicroRNAs (miRNAs) not only play important roles in the pathogenesis of many cancers, including RCC but also have been shown to serve as promising diagnostic, prognostic and predictive biomarkers in various cancers. However, the potential of miRNAs to predict response to therapy with TKIs in mRCC has not yet gained sufficient attention. Because personalisation of the TKIs indication in mRCC presents an important unmet medical need, we summarise research on this topic and give an overall insight on the current knowledge in this field.

• MeSH
• inhibitory angiogeneze terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• karcinom z renálních buněk farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• lidé MeSH
• mikro RNA metabolismus   MeSH
• nádorové biomarkery genetika   metabolismus   MeSH
• nádory ledvin farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• prognóza MeSH
• sunitinib terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

BACKGROUND/AIM: Targeted therapy with the tyrosine kinase inhibitor sunitinib is used in the first line of metastatic renal cell carcinoma (mRCC) treatment. The aim of the present study was independent validation of microRNAs (miRNAs) identified in previous studies as biomarkers predicting response to sunitinib therapy. MATERIALS AND METHODS: Based on a literature search, 10 miRNAs were chosen from six relevant studies as candidates for validation: miR-155, miR-484, miR-221, miR-222, miR-425, miR-133, miR-410, miR-141, miR-628 and miR-942. Validation of these miRNAs was performed on cohort of 56 patients with mRCC with extremely good or poor response responses to sunitinib treatment using quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction. Patients were divided into either responding (n=24) or non-responding (n=32) groups to sunitinib treatment according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors and progression-free survival (PFS). All patients in the responding group had PFS longer than 18 months, PFS of non-responders was shorter than 6 months in all cases. RESULTS: miR-942 and miR-133 were confirmed as being differentially expressed in tumors of responding and non-responding patients. It was not possible to validate the predictive value of other tested miRNAs, however, expression of miR-221 and miR-425 tended to be positively associated with therapeutic response (p<0.1). We further developed a model based on the combination of miR-942 and miR-133 expression, that enabled identification of non-responding patients with mRCC with sensitivity of 78% and specificity of 79% (area under the curve=0.8071). CONCLUSION: Following further independent validation, detection of these miRNAs may prevent unnecessary and costly approaches to therapy in non-responding patients with mRCC.

• MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• dospělí MeSH
• indoly terapeutické užití   MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• karcinom z renálních buněk farmakoterapie   genetika   mortalita   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mikro RNA analýza   MeSH
• nádorové biomarkery analýza   genetika   MeSH
• nádory ledvin farmakoterapie   genetika   mortalita   MeSH
• plocha pod křivkou MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• prognóza MeSH
• pyrroly terapeutické užití   MeSH
• ROC křivka MeSH
• senioři MeSH
• senzitivita a specificita MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• validační studie MeSH

Východiska: Karcinom ledviny tvoří 2–3 % všech zhoubných nádorů. Léčba metastatické formy tohoto onemocnění se opírá zejména o tyrozinkinázové inhibitory (TKI). Pro efektivní indikaci TKI je nevyhnutelná předpověď léčebné odpovědi pacientů. Cílem této práce proto bylo nezávislé ověření výsledků dosud publikovaných studií zabývajících se prediktivním potenciálem mikroRNA (miRNA). Materiál a metody: Zvolili jsme sedm nejvýznamnějších kandidátních miRNA a analyzovali jsme jejich expresi u 44 pacientů rozdělených do skupiny se špatnou a dobrou odpovědí na léčbu sunitinibem, rozdělených dle délky období do progrese. Vzorky nádorové tkáně jsme analyzovali metodou kvantitativní PCR za použití specifických sond TaqMan pro testované miRNA. Výsledky: Potvrdili jsme, že dvě miRNA jsou odlišně exprimovány u pacientů odpovídajících a neodpovídajících na léčbu sunitinibem. Ostatní analyzované miRNA neměly prediktivní potenciál. Závěr: Z dosud studovaných miRNA se nám podařilo potvrdit prediktivní potenciál u dvou studovaných miRNA.

Background: Renal cell carcinoma (RCC) accounts for 2–3% of all malignant tumours. Metastatic RCC (mRCC) is commonly treated with tyrosine kinase inhibitors (TKI). Effective TKIs administration can be achieved only by accurate prediction of therapeutical response. Therefore, the aim of this study was to analyse papers concerning predictive potential of microRNA (miRNA). Material and Methods: We chose seven candidate miRNAs and analysed their expression on 44 patients divided into cohort with poor and good response to sunitinib treatment. Patients were divided into two groups according to progression-free survival. RNA from tissue samples was isolated and expression of selected miRNAs was measured using quantitative PCR with miRNA-specific TaqMan probes. Results: We successfully validated two miRNAs to be differentially expressed in responding and non-responding patients to sunitinib treatment. Other analysed miRNAs have not shown predictive potential. Conclusion: From miRNAs studied so far, two miRNAs had predictive value according to present study.

• Klíčová slova
• sunitib,
• MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• indoly terapeutické užití   MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• karcinom z renálních buněk * farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• kvantitativní polymerázová řetězová reakce MeSH
• lidé MeSH
• mikro RNA * MeSH
• nádorové biomarkery genetika   MeSH
• nádory ledvin farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• pilotní projekty MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• pyrroly terapeutické užití   MeSH
• regulace genové exprese u nádorů MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

BACKGROUND: It is well known that patient characteristics and survival outcomes in randomized trials may not necessarily be similar to those in real-life clinical practice. The aim of the present study was to analyse second line treatment strategies in the real-world practice and to estimate the outcomes of patients treated with second-line targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma (mRCC). METHODS: This is a retrospective, registry-based study using data from the national registry of targeted therapies for mRCC. The RENIS registry contains data on 3049 patients who started the therapy with at least one targeted agent before 31 December, 2014. Of these patients, 1029 had a record of at least two different targeted therapies and sufficient data for analysis. Survival analysis was carried out using the Kaplan-Meier method. Statistical significance of differences in survival between subgroups was assessed using the log-rank test. RESULTS: The median overall survival from the start of second-line treatment was 17.0 months (95% confidence interval [CI] 14.5-19.5 months), 17.1 months (95% CI 14.5-19.8), and 15.4 months (95% CI 11.0-19.7) for second-line everolimus, sorafenib, and sunitinib, respectively. Patients receiving second-line everolimus were older at the start of second-line treatment, more likely to have metachronous disease, and less likely to be previously treated with cytokines or to continue to third-line treatment than patients treated with second-line sunitinib or sorafenib. Progression-free survival (PFS) correlated with PFS on first-line treatment only for everolimus. CONCLUSIONS: In this retrospective study, no significant differences in survival were observed between the cohorts treated with different second-line agents including everolimus, sorafenib, and sunitinib.

• MeSH
• cílená molekulární terapie * MeSH
• dospělí MeSH
• karcinom z renálních buněk farmakoterapie   patologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lymfatické metastázy MeSH
• míra přežití MeSH
• nádory ledvin farmakoterapie   sekundární   MeSH
• následné studie MeSH
• papilární karcinom farmakoterapie   sekundární   MeSH
• prognóza MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• registrace statistika a číselné údaje   MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• záchranná terapie * MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

BACKGROUND: Although targeted therapies with inhibitors of the vascular endothelial growth factor (VEGF) are the mainstay of treatment for metastatic renal cell carcinoma, there are limited data on the outcome of patients with long-term response to this treatment. PATIENTS AND METHODS: In a retrospective, registry-based study, patients continuously treated with first-line anti-VEGF agents for at least 24 months were included. In total, 219 patients had evaluable data and were included in the outcome analysis. RESULTS: Median progression-free survival (PFS) after initiation of first-line targeted therapy was 39.7 months (95% confidence interval [CI], 35.9-43.5 months), with 5-year PFS of 34.2% (95% CI, 27.2%-41.2%). Median overall survival (OS) reached 79.1 months (95% CI, 65.2-93.0 months) with the 5-year OS of 62.1% (95% CI, 54.5%-69.7%). In this cohort, 28, 103, and 88 patients achieved complete response (CR), partial response (PR), or stable disease (SD) as the best response, respectively. Median PFS and OS were comparable in patients with PR and SD, but significantly longer in patients with CR (log rank test P value for PFS difference < .001 and .009 for OS difference). CONCLUSION: There are marked differences in PFS and OS between patients who receive long-term anti-VEGF treatment, achieving CR and non-CR as the best clinical response. Patients with non-CR experienced a relatively high progression rate shortly after the landmark time point of 2 years.

• MeSH
• analýza přežití MeSH
• bevacizumab terapeutické užití   MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• dospělí MeSH
• fenylmočovinové sloučeniny terapeutické užití   MeSH
• indoly terapeutické užití   MeSH
• inhibitory angiogeneze terapeutické užití   MeSH
• karcinom z renálních buněk farmakoterapie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• nádory ledvin farmakoterapie   MeSH
• niacinamid analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• pyrimidiny terapeutické užití   MeSH
• pyrroly terapeutické užití   MeSH
• registrace MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• sulfonamidy terapeutické užití   MeSH
• vaskulární endoteliální růstový faktor A antagonisté a inhibitory   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

BACKGROUND: It is currently not known whether treatment with anti-vascular endothelial growth factor agents for metastatic renal cell carcinoma (mRCC) can be safely discontinued in patients achieving a complete response (CR). OBJECTIVE: To assess outcomes for patients with mRCC achieving CR on targeted therapy (TT) and the survival of patients discontinuing TT after CR. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: A national registry was used to identify patients achieving CR during first-line TT using bevacizumab, sunitinib, sorafenib, or pazopanib. OUTCOME MEASUREMENTS AND STATISTICAL ANALYSIS: Relationships with outcomes were analysed using a log-rank test. RESULTS AND LIMITATIONS: A total of 100 patients achieving CR were identified out of 2803 patients. The median time to CR was 10.1 mo. Median progression-free survival (PFS) from TT initiation was 3.8 yr (95% confidence interval [CI] 2.9-4.6 yr) and the 5-yr overall survival (OS) was 80% (95% CI 70-91%). Patients discontinuing TT within 1 mo after achieving CR and those continuing TT beyond CR had similar OS (CI for difference in 2-yr post-CR OS -13% to 19%; p=0.3) and PFS (CI for difference in 2-yr post-CR PFS -29% to 17%; p=0.7). The limitations include the retrospective, registry-based data analysis. CONCLUSIONS: Achievement of CR on TT for mRCC was associated with excellent long-term prognosis. No significant differences in post-CR survival were observed between patients discontinuing TT after the date of CR and those who continued on TT, although the wide CIs cannot exclude important differences between the groups. PATIENT SUMMARY: According to this registry-based analysis, patients with metastatic renal cancer with no signs of disease (complete response) after treatment with targeted agents experience excellent long-term survival even if the treatment does not continue beyond the date of complete response.

• MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• bevacizumab terapeutické užití   MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• fenylmočovinové sloučeniny terapeutické užití   MeSH
• indoly terapeutické užití   MeSH
• karcinom z renálních buněk farmakoterapie   sekundární   MeSH
• kritéria léčebné odpovědi MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lymfatické metastázy MeSH
• míra přežití MeSH
• nádory ledvin farmakoterapie   patologie   MeSH
• nádory plic farmakoterapie   sekundární   MeSH
• nenasazení léčby MeSH
• niacinamid analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• pyrimidiny terapeutické užití   MeSH
• pyrroly terapeutické užití   MeSH
• receptory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru antagonisté a inhibitory   MeSH
• registrace MeSH
• senioři MeSH
• sulfonamidy terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Esophageal cancer is a malignant disease with poor prognosis, increasing incidence, and ineffective treatment options. MicroRNAs are post-transcriptional regulators of gene expression involved in many biological processes including carcinogenesis. We determined miR-205 expression levels in tumor/non-tumor tissues of 45 esophageal cancer patients using qPCR and found that decreased level of miR-205 in tumor tissue correlates with poor overall survival in esophageal adenocarcinoma patients. Further, we observed significantly higher levels of miR-205 in tumor tissue of esophageal squamous cell carcinoma. Ectopic overexpression of miR-205 in adenocarcinoma cell line SK-GT-4 led to decreased cell proliferation, cell cycle arrest in G1, and decreased migration ability. Conversely, in squamous cell line KYSE-150, same effects like inhibition of proliferation, migration, and colony-forming potential and cell cycle arrest in G2 were observed after silencing of miR-205. We performed global gene expression profiling and revealed that suppressive functioning of miR-205 in adenocarcinoma could be realized through regulation of epithelial-mesenchymal transition (EMT), whereas oncogenic in squamous cell carcinoma by regulation of metalloproteinase 10. Our results suggest that miR-205 could serve as biomarker in esophageal cancer and acts as a tumor suppressor in esophageal adenocarcinoma and oncogene in esophageal squamous cell carcinoma.

• MeSH
• adenokarcinom genetika   metabolismus   patologie   MeSH
• apoptóza genetika   MeSH
• buněčný cyklus genetika   MeSH
• dospělí MeSH
• epitelo-mezenchymální tranzice genetika   MeSH
• kvantitativní polymerázová řetězová reakce MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mikro RNA fyziologie   MeSH
• míra přežití MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádory jícnu genetika   metabolismus   patologie   MeSH
• onkogeny genetika   MeSH
• pohyb buněk genetika   MeSH
• proliferace buněk genetika   MeSH
• regulace genové exprese u nádorů fyziologie   MeSH
• senioři MeSH
• spinocelulární karcinom genetika   metabolismus   patologie   MeSH
• stanovení celkové genové exprese MeSH
• tumor supresorové geny MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

BACKGROUND: Although a significant proportion of patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) are elderly, the data on the outcomes of targeted therapies in this population are limited. The aim of the present retrospective registry-based study was to analyse efficacy and toxicity of sunitinib as the first-line targeted therapy of elderly mRCC patients. PATIENTS AND METHODS: The national RENal information system registry of mRCC patients treated with targeted agents in the Czech Republic was used as the data source. Of the 1315 patients treated with sunitinib as first-line targeted therapy, 1016 and 299 patients were aged <70 and ≥70 years, respectively. RESULTS: Elderly patients had a significantly longer interval from diagnosis to the initiation of therapy. Median progression-free survival was 10.8 months (95 % confidence interval 9.8-11.8) and 8.8 months (7.2-10.4) for patients aged <70 and ≥70 years, respectively (p = 0.321). Median overall survival was 31.9 months (27.9-35.9) and 26.3 months (21.3-31.2), respectively (p = 0.044). Significantly more elderly patients started on a reduced dose of sunitinib or discontinued the treatment prior to progression because of adverse events. CONCLUSIONS: The differences in patient profile and dose-reduction rates point to a different approach in the management of older and younger patients in daily clinical practice. The lower dose intensity of sunitinib in the elderly population may have translated into inferior survival.

• MeSH
• antitumorózní látky aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• čas zasáhnout při rozvinutí nemoci MeSH
• indoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• karcinom z renálních buněk farmakoterapie   patologie   MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• nádory ledvin farmakoterapie   patologie   MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• progrese nemoci MeSH
• pyrroly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• registrace MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• senioři MeSH
• věkové faktory MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

MicroRNAs (miRNAs) have been proven to be important oncogenes and tumor suppressors in wide range of cancers, including renal cell carcinoma (RCC). In our study, we evaluated miRNA-429 as potential diagnostic/prognostic biomarker in 172 clear cell RCC patients and as a potential regulator of epithelial-mesenchymal transition (EMT) in vitro. We demonstrated that miR-429 is down-regulated in tumor tissue samples (P < 0.0001) and is significantly associated with cancer metastasis (P < 0.0001), shorter disease-free (P = 0.0105), and overall survival (P = 0.0020). In addition, ectopic expression of miR-429 in 786-0 RCC cells followed by TGF-β treatment led to increase in the levels of E-cadherin expression (P < 0.0001) and suppression of cellular migration (P < 0.0001) in comparison to TGF-β-treated controls. Taken together, our findings suggest that miR-429 may serve as promising diagnostic and prognostic biomarker in RCC patients. We further suggest that miR-429 has a capacity to inhibit loss of E-cadherin in RCC cells undergoing EMT and consequently attenuate their motility.

• MeSH
• dospělí MeSH
• down regulace MeSH
• epitelo-mezenchymální tranzice * MeSH
• invazivní růst nádoru MeSH
• kadheriny genetika   MeSH
• karcinom z renálních buněk genetika   sekundární   terapie   MeSH
• kombinovaná terapie MeSH
• kvantitativní polymerázová řetězová reakce MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lokální recidiva nádoru genetika   patologie   terapie   MeSH
• lymfatické metastázy MeSH
• messenger RNA genetika   MeSH
• mikro RNA genetika   MeSH
• míra přežití MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• nádorové buňky kultivované MeSH
• nádory ledvin genetika   patologie   terapie   MeSH
• následné studie MeSH
• pohyb buněk * MeSH
• polymerázová řetězová reakce s reverzní transkripcí MeSH
• prognóza MeSH
• proliferace buněk MeSH
• regulace genové exprese u nádorů * MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• staging nádorů MeSH
• studie případů a kontrol MeSH
• stupeň nádoru MeSH
• transformující růstový faktor beta genetika   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• srovnávací studie MeSH