FTY720
Dotaz
Zobrazit nápovědu
The sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor modulator, fingolimod (FTY720), has been used for the treatment of patients with relapsing forms of multiple sclerosis, but atrioventricular (AV) conduction block have been reported in some patients after the first dose. The underlying mechanism of this AV node conduction blockade is still not well-understood. In this study, we hypothesize that expression of this particular arrhythmia might be related to a direct effect of FTY720 on AV node rather than a parasympathetic mimetic action. We, therefore, investigated the effect of FTY720 on AV nodal, using in vitro rat model preparation, under both basal as well as ischaemia/reperfusion conditions. We first look at the expression pattern of S1P receptors on the AV node using real-time PCR. Although all three S1P receptor isoforms were expressed in AVN tissues, S1P1 receptor isoform expression level was higher than S1P2 and S1P3. The effect of 25 nM FTY720 on cycle length (CL) was subsequently studied via extracellular potentials recordings. FTY720 caused a mild to moderate prolongation in CL by an average 9% in AVN (n = 10, P < 0.05) preparations. We also show that FTY720 attenuated both ischaemia and reperfusion induced AVN rhythmic disturbance. To our knowledge, these remarkable findings have not been previously reported in the literature, and stress the importance for extensive monitoring period in certain cases, especially in patients taking concurrently AV node blocker agents.
- MeSH
- disekce MeSH
- fingolimod hydrochlorid farmakologie MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- lysofosfolipidy farmakologie MeSH
- messenger RNA genetika metabolismus MeSH
- nodus atrioventricularis účinky léků patofyziologie MeSH
- receptory lysosfingolipidů metabolismus MeSH
- regulace genové exprese účinky léků MeSH
- reperfuzní poškození patologie patofyziologie MeSH
- sfingosin analogy a deriváty farmakologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Huntington's disease (HD) is a debilitating neurodegenerative disorder characterized by severe motor deficits, cognitive decline and psychiatric disturbances. An early and significant morphological hallmark of HD is the activation of astrocytes triggered by mutant huntingtin, leading to the release of inflammatory mediators. Fingolimod (FTY), an FDA-approved sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor agonist is used to treat multiple sclerosis (MS), a neuroinflammatory disease, and has shown therapeutic promise in other neurological conditions. Our study aimed to investigate the therapeutic potential of FTY for treating HD by utilizing a well-characterized mouse model of HD (zQ175dn) and wild-type littermates. The study design included a crossover, long-term oral treatment with 1 mg/kg to 2 mg/kg FTY from the age of 15-46 weeks (n = 128). Different motor behavior and physiological parameters were assessed throughout the study. The findings revealed that FTY rescued disease-related body weight loss in a sex-dependent manner, indicating its potential to regulate metabolic disturbances and to counteract neurodegenerative processes in HD. FTY intervention also rescued testicular atrophy, restored testis tissue structure in male mice suggesting a broader impact on peripheral tissues affected by huntingtin pathology. Histological analyses of the brain revealed delayed accumulation of activated astrocytes contributing to the preservation of the neural microenvironment by reducing neuroinflammation. The extent of FTY-related disease improvement was sex-dependent. Motor functions and body weight improved mostly in female mice with sustained estrogen levels, whereas males had to compensate for the ongoing, disease-related testis atrophy and the loss of androgen production. Our study underscores the beneficial therapeutic effects of FTY on HD involving endogenous steroid hormones and their important anabolic effects. It positions FTY as a promising candidate for therapeutic interventions targeting various aspects of HD pathology. Further studies are needed to fully evaluate its therapeutic potential in patients.
- MeSH
- fingolimod hydrochlorid * terapeutické užití farmakologie MeSH
- Huntingtonova nemoc * farmakoterapie metabolismus MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- modulátory receptorů sfingosin-1-fosfátu * farmakologie terapeutické užití MeSH
- myši inbrední C57BL MeSH
- myši MeSH
- pohybová aktivita účinky léků MeSH
- receptory sfingosin-1-fosfátu agonisté metabolismus MeSH
- testis účinky léků patologie metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- mužské pohlaví MeSH
- myši MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Fingolimod (FTY720) je perorální modulátor sfingosin-1-fosfátových (S1P) receptorů s unikátním mechanismem účinku. Odhaluje nový přístup k léčbě roztroušené sklerózy (RS). Redukce exprese receptorů S1P1 snižuje únik lymfocytů z lymfatických uzlin. Tím dochází k ovlivnění cirkulace prozánětlivých lymfocytů, omezení jejich vstupu do centrálního nervového systému a k redukci patologické autoimunitní odpovědi vedoucí k rozvoji onemocnění RS. FTY720 se stává prvním perorálním imunomodulačním preparátem, který ovlivňuje klinickou aktivitu RS, dokumentovanou snížením počtu relapsů, snížením invalidity i zlepšením nálezu na magnetické rezonanci.
Fingolimod (FTY720) is an oral sphingosine-1-phosphate (SIP) receptor modulator with a unique mechanism of action. A novel approach to the treatment of multiple sclerosis (MS) has been developed. Reduced S1P1 receptor expression inhibits lymphocyte egression from the lymph nodes. As a result, circulation of proinflammatory lymphocytes is modified, their entry into the central nervous system is inhibited and the pathological autoimmune response leading to the development of MS is reduced. FTY720 has become the first oral immunomodulatory drug able to modify clinical activity of MS, as documented by reduced relapses, less severe disability and an improved magnetic resonance imaging finding.
- Klíčová slova
- sfingosin-1-fosfát, sfingosin-1-fosfátový receptor, roztroušená skleróza mozkomíšní, neurální buňky,
- MeSH
- astrocyty účinky léků MeSH
- centrální nervový systém MeSH
- houby MeSH
- imunologické faktory aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- imunomodulace MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- kyseliny mastné mononenasycené MeSH
- lidé MeSH
- lymfocyty účinky léků MeSH
- nemoci centrálního nervového systému farmakoterapie MeSH
- neurony účinky léků MeSH
- propylenglykoly aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- roztroušená skleróza farmakoterapie MeSH
- sfingosin analogy a deriváty aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- fingolimod hydrochlorid * farmakokinetika farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Předklinické údaje naznačují, že fingolimod (FTY), modulátor sfingosin-1-fosfátového receptoru, by mohl být prospěšný pro léčbu běžných neurologických poruch, včetně Parkinsonovy nemoci, RS a epilepsie. V aktuální studii byly studovány účinky FTY na harmalinem navozené motorické a kognitivní poruchy u samců potkanů kmene Wistar. Byly hodnoceny paměť spojená s pasivním vyhýbáním, průzkumné chování, chování související s úzkostí, tremor a motorické funkce. Poruchy paměti pozorované u potkanů, kterým byl podáván harmalin, byly podáním FTY do jisté míry zvráceny. Výsledky ukázaly, že FTY byl schopen obnovit šířku kroku, délku levého a pravého kroku, avšak neobnovil dobu trvání mobility. FTY zlepšil dobu strávenou v závěsu na lanku (wire grip) a na rotující tyči (rotarod). Výsledky naší studie objasnily prospěšné účinky FTY na kognici a motorické funkce u modelu esenciálního tremoru (ET) a naznačují, že modulátory sfingosin-1-fosfátového receptoru mají potenciální neuroprotektivní profil pro léčbu ET.
Preclinical data suggest that fingolimod (FTY), a sphingosine-1-phosphate receptor modulator, could be beneficial for treating common neurological disorders, including Parkinson‘s disease, MS and epilepsy. In the current study, the effects of FTY on harmaline-induced motor and cognitive impairments were studied in male Wistar rats. Passive avoidance memory, exploratory, anxiety-related behaviours, tremor, and motor function were assessed. The memory impairments observed in harmaline-treated rats were somewhat reversed by administration of FTY. The results showed that FTY could recover step width, left and right step length, but failed to recuperate the mobility duration. FTY improved the time spent in the wire grip and rotarod. Results of our study shed light on the beneficial effects of FTY on cognition and motor function in a model of essential tremor (ET) and suggest that sphingosine-1-phosphate receptor modulators have a potential neuroprotective profile for the management of ET.
- MeSH
- fingolimod hydrochlorid * farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- roztroušená skleróza farmakoterapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- randomizované kontrolované studie MeSH
Roztroušená skleróza (RS) je chronické autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému s demyelinizací a neurodegenerací. Autoreaktivní lymfocyty prostupují hematoencefalickou bariérou a napadají nervový systém. Fingolimod se stal prvním perorálním léčivem pro relabující‑remitující formy RS. Jeho aktivní metabolit po fosforylaci in vivo moduluje sfingosin 1‑fosfátové receptory (S1PRs) a zadržuje autoreaktivní lymfocyty v lymfatických uzlinách. Nové poznatky z poslední doby dokládají modulační ovlivnění i dalších buněk. Jedná se o komplexní unikátní mechanismus působení, odlišný od jiných imunomodulačních nebo imunosupresivních léků. V rámci monitorování moderní léčby RS je proto nezbytné správně vyhodnotit depleci od změny distribuce (kompartmentalizace) lymfocytů, a to i z důvodů, aby pacient nebyl poškozen přerušením léčby. Krevní obraz a diferenciální rozpočet leukocytů jsou citlivým laboratorním parametrem pro monitorování moderních forem léčby u nemocných s RS. Jsou významným parametrem u léčby nejen fingolimodem, nýbrž i dimetylfumarátem, teriflunomidem, alemtuzumabem a kladribinem.
Multiple sclerosis (MS) is a chronic autoimmune disorder affecting the central nervous system through demyelination and neurodegeneration. Autoreactive lymphocytes penetrate the blood‑brain barrier to attack the nervous system. Fingolimod was approved as the first oral treatment for relapsing‑remitting forms of MS. Its active metabolite, formed by in vivo phosphorylation, modulates sphingosine 1‑phosphate receptors (S1PRs) and retains autoreactive lymphocytes in lymph nodes. Moreover, new recent findings elucidate modulation influence also on other cells. It means a unique mechanism of action which is different from the other immunomodulatory or immunosuppressive drugs. With the laboratory monitoring of immunotherapy in patients with MS, it is necessary to differentiate depletion from lymphocyte compartmentalization. The assessment of differential blood count (WBC) is a sensitive laboratory test for monitoring of patients treated with modern forms of MS therapy. WBC is an important marker not only for fingolimod monitoring but also for the therapy of patients with dimethyl fumarate, teriflunomide, alemtuzumab and cladribine.
Disease-modifying drugs (DMDs) for multiple sclerosis (MS) have been evaluated in pediatric patients in observational studies demonstrating a similar, even better clinical effect compared to adults, with a similar safety. Only fingolimod has been tested in a randomized controlled trial (RCT) and is approved for pediatric multiple sclerosis (ped-MS). Numerous methodological, practical, and ethical issues underline that RCTs are difficult to conduct in ped-MS. This also creates a lack of safety information. To facilitate the availability of new agents in ped-MS, we encourage to develop a different approach based on pharmacokinetic/pharmacodynamic studies to yield information on optimal doses and implementation of obligatory registries to obtain information on safety as primary endpoint.
