Mutation G551D of exon 11 of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene is one of the most common mutations in patients of European origin. In order to test the hypothesis that the mutation is identical by descent in these patients, we have studied haplotypes for the three intragenic microsatellite markers IVS8CA, IVS17bTA and IVS17bCA from 92 patients bearing this mutation, who had been referred to laboratories in Ireland, Scotland, England, France (Brittany) and the Czech Republic. In all cases we found that only haplotype 16-7-17 is associated with mutation G551D. Our results support the hypothesis of identity by descent of all cystic fibrosis chromosomes bearing mutation G551D in these patient populations, and suggest that given the combined mutation rate of the microsatellite markers, there is a low probability (p < 0.05) that the haplotype where mutation G551D first occurred remained unaltered for more than 170 generations.

• MeSH
• cystická fibróza * genetika   MeSH
• haplotypy MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• satelitní DNA * analýza   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Anglie MeSH
• Česká republika MeSH
• Francie MeSH
• Irsko MeSH
• Skotsko MeSH

Mutation G551D of exon 11 of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene is one of the most common mutations in patients of European origin. In order to test the hypothesis that the mutation is identical by descent in these patients, we have studied haplotypes for the three intragenic microsatellite markers IVS8CA, IVS17bTA and IVS17bCA from 92 patients bearing this mutation, who had been referred to laboratories in Ireland, Scotland, England, France (Brittany) and the Czech Republic. In all cases we found that only haplotype 16-7-17 is associated with mutation G551D. Our results support the hypothesis of identity by descent of all cystic fibrosis chromosomes bearing mutation G551D in these patient populations, and suggest that given the combined mutation rate of the microsatellite markers, there is a low probability (p < 0.05) that the haplotype where mutation G551D first occurred remained unaltered for more than 170 generations.

• MeSH
• cystická fibróza genetika   MeSH
• haplotypy MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• satelitní DNA analýza   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Anglie MeSH
• Česká republika MeSH
• Francie MeSH
• Irsko MeSH
• Skotsko MeSH

BACKGROUND: Investigation of novel cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) potentiators, such as GLPG1837, for CF patients with gating mutations is challenging as trials require patients to withhold ivacaftor, the current standard of care. This study explored the feasibility of such a study and the impact of one-week ivacaftor withdrawal. METHODS: This open-label, single-arm study aimed to enrol 32 adults ≥18 years of age with CF and at least one p.Gly551Asp (G551D) mutation. Patients received three increasing GLPG1837 dosages twice-daily for two 7-day and one 14-day period following a one-week ivacaftor washout. The primary outcome was safety; secondary outcomes were changes in sweat chloride concentration, spirometry outcomes, and pharmacokinetics. RESULTS: Twenty-six patients enrolled; 24 completed the study. Adverse events were reported by 53.8-76.9% of patients (dosage-dependent), with respiratory adverse events most common. Mean sweat chloride concentrations decreased from 97.7 mmol/L (baseline) to 68.7 mmol/L (end of GLPG1837 treatment). In ivacaftor-pre-treated patients, mean sweat chloride concentrations rose from 42.5 mmol/L at screening to 98.5 mmol/L after ivacaftor washout. Levels were decreased following GLPG1837 treatment (to 68.8 mmol/L at treatment end). Percent predicted forced expiratory volume in 1 s declined from 73.3% at screening to 68.5% after ivacaftor washout but returned to screening level at treatment end (73.1%). CONCLUSIONS: Patient willingness to participate in the study suggests that the need for a short period of ivacaftor withdrawal may not be a barrier to development of novel potentiators, such as GLPG1837. A one-week ivacaftor washout was generally well tolerated, but resulted in a decline in lung function, which was reversed with GLPG1837 treatment to pre-washout levels. Combined with the concentration-dependent decrease in sweat chloride concentration, results show that GLPG1837 increases CFTR activity in G551D-CF patients. FUND: This work was supported by Galapagos NV. CLINICAL TRIAL REGISTRATION NUMBERS: NCT02707562; EudraCT 2015-003291-77.

• MeSH
• aktivátory chloridových kanálů aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• aminofenoly * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• chinolony * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• cystická fibróza * diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• monitorování léčiv metody   MeSH
• náhrada léků * škodlivé účinky   metody   MeSH
• nenasazení léčby * MeSH
• pot chemie   MeSH
• protein CFTR genetika   MeSH
• pyrany * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• pyrazoly * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• respirační funkční testy MeSH
• výsledek terapie MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze II MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Pro pacienty s cystickou fibrózou (CF), kteří mají mutaci třídy III G551D, je od roku 2012 k dispozici kauzální léčba. Mechanismus účinku léku ivacaftor spočívá v opravě funkce chloridového kanálu CFTR, poškozeného touto mutací. Potvrzená účinnost nového léčebného postupu, reprezentovaného právě lékem ivacaftor, přináší reálnou naději, že bude časem možné řešit základní příčinu onemocnění i u pacientů s dalšími typy mutací v genu CFTR.

Since 2012, there is now causal treatment available for patients with cystic fibrosis who have a 3rd class mutation G551D. The mechanism of action of the drug Ivacaftor is based on repairing the function of the CFTR chloride channel, damaged by this mutation. The confirmed efficacy of the new therapeutic modality, represented by Ivacaftor, brings a real hope that in due time it will be possible to offer causal treatment to patients with other types of mutations to the CFTR gene.

• MeSH
• aminofenoly terapeutické užití   MeSH
• chinolony terapeutické užití   MeSH
• chloridy MeSH
• cystická fibróza * farmakoterapie   MeSH
• dítě MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• lidé MeSH
• oxadiazoly terapeutické užití   MeSH
• protein CFTR * genetika   účinky léků   MeSH
• výzkum MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH

Pilíře léčby cystické fibrózy byly dlouhá léta tvořeny péčí o průchodnost dýchacích cest, agresivní antibiotickou léčbou plicní infekce a vysokokalorickou stravou spolu se suplementací pankreatickými enzymy. V posledních deseti letech je však dostupná modulátorová léčba cílená na jednotlivé patogenní varianty genu pro transmembránový regulátor vodivosti (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR). Jako vysoce účinnou modulátorovou léčbu pak označujeme terapii ivakaftorem u nosičů tzv. gating mutací (např G551D) a užití kombinace elexakaftor-tezakaftor-ivakaftor u nosičů alespoň jedné mutace F508deL

or many years, the mainstays of cystic fibrosis treatment have been airway patency care, aggressive antibiotic treatment of lung infection, and a high-calorie diet along with pancreatic enzyme supplementation. In the last ten years, however, modulatory treatment targeting individual pathogenic variants of the CFTR gene (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) has become available. As a highly effective modulator treatment, we refer to ivacaftor therapy in carriers of so-called gating mutations (e.g. G551D) and the use of the elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor combination in carriers of at least one F508del mutation.

Cystická fibróza (CF) je vrozené onemocnění vyvolané patogenními variantami genu CFTR. Projevuje se především chronickým sinopulmonálním onemocněním, postižením trávicího ústrojí s poruchou stavu výživy, vysokou koncentrací chloridů v potu a obstruktivní azoospermií. Kromě tradiční symptomatické léčby je v posledních letech dostupná modulátorová terapie, která cílí na chybějící nebo nefunkční CFTR protein. U nosičů alespoň jedné mutace F508del je indikována léčba kombinací elexakaftor, tezakaftor a ivakaftor, z ostatních mutací jsou pro monoterapii ivakaftorem vhodní nosiči tzv. gating mutací (např. G551D). Modulátorová léčba prokázala v klinických studiích zlepšení plicních funkcí, stavu výživy a kvality života a zásadně zlepšila prognózu nemocných CF. Hlavní nevýhodou modulátorové léčby je její vysoká cena.

Cystic fibrosis (CF) is a hereditary disease caused by pathogenic variants of the CFTR gene. It is mainly manifested by chronic sinopulmonary disease, digestive tract involvement with nutritional status disorders, high sweat chloride concentration and obstructive azoospermia. In addition to traditional symptomatic treatment, modulator therapy has become available in recent years, which targets the missing or dysfunctional CFTR protein. For carriers of at least one F508del mutation, treatment with a combination of elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor is indicated; among other mutations, carriers of so-called gating mutations (e.g. G551D) are suitable for ivacaftor monotherapy. Modulator therapy has been shown in clinical trials to improve lung function, nutritional status, and quality of life, and leads to a significantly better prognosis for patients with CF. The main disadvantage of modulator therapy is its high cost.

• Klíčová slova
• gen CFTR, modulátory CFTR proteinu,
• MeSH
• cystická fibróza * terapie   MeSH
• lidé MeSH
• protein CFTR účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Chřipka je akutní respirační (preventabilní) onemocnění, probíhá obvykle v epidemiích a u rizikových jedinců může končit fatálně. Mezi nejvíce ohrožené skupiny patří kojenci, děti předškolního a mladšího školního věku, chronicky nemocní pacienti a lidé starší 65 let včetně nemocných s chronickým respiračním onemocněním zahrnujícím i cystickou fibrózou. Proočkovanost populace včetně rizikových skupin je v České republice však stále velmi nízká v porovnání s ostatními evropskými státy. Autoři prezentují kazuistiku kojence s cystickou fibrózou s nejčastějšími mutacemi F508del a G551D, u něhož v období chřipkové epidemie 2017/2018 byla nutná hospitalizace pro febrilní respirační infekt a incipientní respirační insuficienci a následně byla potvrzena chřipka A, podtyp H1N1. Diskuze je zaměřena na význam a vhodnost očkování proti chřipce jak u dítěte s cystickou fibrózou, tak i u rodinných příslušníků. Studie poukazují na to, že každoroční očkování proti chřipce má prokazatelný preventivní efekt především u rizikových skupin, u nichž infekce chřipkou obvykle vede ke zhoršení jejich základního onemocnění či život ohrožujícím komplikacím.

Influenza is an acute respiratory (preventative) disease that usually occurs in epidemics and can end up fatally in risk individuals.The most vulnerable groups include infants, preschool and younger school children, chronically ill patients, and those over theage of 65 including patients with chronic respiratory disease including cystic fibrosis. Vaccination in the population, includingrisk groups, is still very low in the Czech Republic compared to other European countries. The authors report a case study of aninfant with cystic fibrosis with the most common F508del and G551D who needed hospitalization for febrile respiratory infectionand incipient respiratory insufficiency during influenza epidemic 2017/2018 where influenza A subtype H1N1 was confirmed. Thediscussion focuses on the importance and suitability of vaccination for both children with cystic fibrosis and family members.Studies show that annual influenza vaccination has a prominent preventive effect, especially in risk groups where infectionsusually lead to worsening of their underlying disease or can cause life-threatening complications.

• MeSH
• antivirové látky terapeutické užití   MeSH
• chřipka lidská diagnóza   farmakoterapie   ošetřování   MeSH
• cystická fibróza * diagnóza   patofyziologie   terapie   MeSH
• hospitalizace MeSH
• kašel etiologie   farmakoterapie   MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• vakcíny proti chřipce terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Article informs about the new drug, called Kalydeco that helps cystic fibrosis patients with the G551D-CFTR mutation.

• MeSH
• aminofenoly terapeutické užití   MeSH
• chinolony terapeutické užití   MeSH
• cystická fibróza * ekonomika   farmakoterapie   MeSH
• gating iontového kanálu * účinky léků   MeSH
• lékařská etika MeSH
• lidé MeSH
• výzkum MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Úvod: Kauzální terapie cystické fibrózy (CF) se stala klinickou realitou v roce 2012. Dlouhodobé výsledky léčby ivakaftorem jsou předmětem současného klinického výzkumu. Metody: Do studie byli zahrnuti účastníci studií STRIVE a PERSIST. Demografické a klinické údaje byly získány ze zdravotnické dokumentace, pokrývající celé období léčby ivakaftorem v trvání 9–10 let. Změny funkce plic byly porovnány s obdobím před léčbou. Výsledky: Do studie byli zahrnuti čtyři dospělí s CF heterozygotní pro mutaci G551D. Byla pozorována stabilizace plicních funkcí (medián poklesu hodnoty FEV1 0,6 % nál. hodn./rok) a nutričního stavu (medián zvýšení hodnoty BMI 0,01 kg/m2/rok). Ve srovnání s obdobím před léčbou měla změna poklesu FEV1 (před léčbu 4,6 % nál. hodn./rok) tendenci ke statistické významnosti (p = 0,068). Závěr: Léčba ivakaftorem vedla ke stabilizaci plicních funkcí a nutričního stavu po dobu deseti let.

• MeSH
• aminofenoly * MeSH
• cystická fibróza * farmakoterapie   MeSH
• index tělesné hmotnosti MeSH
• lidé MeSH
• modulátory membránového transportu terapeutické užití   MeSH
• plicní ventilace účinky léků   MeSH
• usilovný výdechový objem účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

The geographic distribution of 272 cystic fibrosis (CF) mutations has been studied by assessing the origin of 27,177 CF chromosomes from 29 European countries and three countries from the North of Africa. The most common mutations are delta F308 (66.8%), G542X (2.6%), N1303K (1.6%), G551D (1.5%) and W1282X (1.0%). The delta F508 mutation has the highest frequency in Denmark (87.2%) and the lowest in Algeria (26.3%). Mutation G542X is common in the Mediterranean countries, with a mean frequency of 6.1%. N1303K is found in most of the western and Mediterranean countries and has the highest frequency in Tunisia (17.2%). The wide distribution of these mutations suggests an ancient origin. G551D is common in north-west and central Europe, but is uncommon in other parts of Europe. W1282X has the highest frequency in Israel (36.2%), being also common in most Mediterranean countries and north Africa. Seventeen mutation have frequencies between 0.1 and 0.9%, 1717-1G-->A (0.83%), R553X (0.75%), R1162X (0.51%), 621 + 1G-->T (0.54%) and 2183AA-->G (0.36%), being the most common ones. Some mutations reach relatively high frequencies in some extended geographic regions, such as mutation 394delTT in northern Europe (1.1-28.8%), R117H in northwestern Europe (1.3-3.0%), R553X in central Europe (1.1-24.4%), 1717-1G-->A in Belgium and France (1.1-5.3%), and 2183AA-->G in Italy and Greece (3.2%). Other mutations are only common in small regions: T338I (Sardinia), 711 + 1G-->T (Tunisia), R1162X (Algeria and north of Italy), 1609delCA (east of Spain), 1811 + 1.6kbA-->G (southeastern Spain), R1066C (Portugal), S549R (Algeria), R334W (Crete), 621 + 1G-->T (Central Greece), 3849 + 10kbC-->T (Israel), 2789 + 5G-->A (south of Greece), 451 + 1G--A (Israel), R347P (south of Bulgaria), 1677delTA (south of Bulgaria and Turkey), G85E (south of Greece), R347H (Turkey), 3905insT (Switzerland), 1078delT (Brittany), 1898 + 1G-->A (Wales), A455E (The Netherlands), delta I507 (Brittany), 3659delC (Sweden) and R560T (northern Ireland). Most of these mutations must have an origin and diffusion in the specific European population subgroup. Overall 55 mutations are common in one or several countries or regions of Europe and 217 mutations are rare with relative frequencies of lower than 1% in any of these regions and countries. This information might facilitate mutation analysis of CF in the different regions of Europe.

• MeSH
• cystická fibróza * epidemiologie   genetika   MeSH
• frekvence genu MeSH
• genetická variace MeSH
• heterozygot MeSH
• lidé MeSH
• mutace * MeSH
• populační genetika * MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Evropa MeSH
• severní Afrika MeSH