GATA1
Dotaz
Zobrazit nápovědu
Erytropoeza probíhá po narození v krvetvorné kostní dřeni. Vychází z pluripotentní kmenové buňky, která se dále diferencuje v buňky erytroidní řady. V počátečních fázích jsou nezbytné nespecifické růstové faktory, pro vývoj erytroidní řady je zásadní erytropoetin, který za fyziologických okolností reguluje erytropoezu s ohledem na celkové potřeby organismu. Hlavním stimulem pro tvorbu erytropoetinu v ledvinách je hypoxie. která zvyšuje transkripci erytropoetinového genu prostřednictvím faktoru HIF. Kyslík naopak způsobuje hydroxylaci podjednotky HIF alfa a její následnou degradaci, čímž se transkripce genu snižuje. Supresivní účinek mají zánětové cytokiny a jimi aktivované transkripční faktory. Období erytropoetinové dependence trvá cca 10-14 dnů. Erytropoetin I na erytropoetinový receptor stimuluje aktivaci několika signálních kaskád, tlumí apoptózu a působí množení a maturaci buněk, které v závěrečné fázi jsou již na erytropoetinu nezávislé, ale vyžadují dostatečný přísun železa k hemoglobinizaci. O apoptóze prekurzorů rozhoduje rovnováha pro- a antiapoptických stimulů a jimi navozených nitrobuněčných regulačních kaskád. Pro efektivní erytropoezu je třeba, aby přiměřené koncentrace erytropoetinu působily trvale, při nedostatku erytropoetinu dochází k apoptóze prekurzorů. Fyziologicky je adekvátní koncentrace erytropoetinu udržovaná citlivou regulací, při podávání exogenních erytropoetinu je nutné ji docílit přiměřeným dávkováním s přihlédnutím k farmakokinetickým vlastnostem jednotlivých typů. Pokles koncentrace erytropoetinu způsobí nižší vyzrávání erytrocytů, vzestup vede k nepřiměřené stimulaci erytropoezy. Tyto výkyvy vedou s Časovým odstupem k nežádoucímu kolísání koncentrace hemoglobinu, který s ohledem na délku života erytrocytů přetrvává delší dobu, než původní výkyvy v koncentraci erytropoetinu. Znalost molekulárních mechanismů regulace erytropoetinu i jeho účinků vede k výzkumu nových forem farmakologické stimulace erytropoezy.
Erythropoiesis takes place after the birth in the bone marrow. It starts from pluripotent stem cell which further differentiate s into erythroid precursors. In early stages non specific growth factors are necessary, however, for the erythroid development erythro poietin is crucial; it regulates under physiological conditions erythropoiesis with respect to the requirements of the organism. The ma in stimulus for erythropoietin production in the kidneys is hypoxia which increases the erythropoietin gene transcription by HIF. In opposite, oxygen decrases gene transcription causing hydroxylation of HIF alpha subunit and its subsequent degradation. Inflammatory cytokines by activation of specific transcription factors have suppressive effects. Erythropoietin dependence last s 10–14 days. Erythropoietin binds to erythropoietin receptor and stimulates several signal cascades, inhibits apoptosis and caus es proliferation and maturation of the cells which become erythropoietin independent in last stage but require sufficient iron del ivery for their hemoglobinization. The balance between pro- and antiapoptotic stimuli and their induced intracellular regulating casc ades decides about the apoptosis. Adequate and continuous erythropoietin concentration is necessary for effective erythropoiesis. In erythropoietin deficiency the precursors undergo apoptosis. Under physiological conditions the erythropoietin concentration is controlled by sensitive regulation, however, in case of exogenous erythropoietins administration their dosage with the respect to their specific pharmacokinetic properties has to be taken into account. The decline of erythropoietin concentration causes decrease i n red blood cell production while the increase can lead to inadaquate erythropoiesis stimulation. These variations lead to undema nded fluctuation of hemoglobin concentration which due to the longer erythrocyte survival lasts longer than original variations of erythropoietin concentration. The knowledge of molecular mechanisms of erythropoietin regulation and action enables the search for new ways of pharmacological stimulation of erythropoiesis.
- Klíčová slova
- ESA,
- MeSH
- aktivace transkripce fyziologie genetika MeSH
- anemie etiologie patofyziologie MeSH
- erythropoetin farmakologie fyziologie genetika MeSH
- erytropoéza fyziologie genetika účinky léků MeSH
- financování organizované MeSH
- lidé MeSH
- transkripční faktor GATA1 fyziologie MeSH
- zánět komplikace patofyziologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
DNMT1 is the maintenance DNA methyltransferase shown to be essential for embryonic development and cellular growth and differentiation in many somatic tissues in mammals. Increasing evidence has also suggested a role for DNMT1 in repressing gene expression through interactions with specific transcription factors. Previously, we identified DNMT1 as an interacting partner of the TR2/TR4 nuclear receptor heterodimer in erythroid cells, implicated in the developmental silencing of fetal β-type globin genes in the adult stage of human erythropoiesis. Here, we extended this work by using a biotinylation tagging approach to characterize DNMT1 protein complexes in mouse erythroleukemic cells. We identified novel DNMT1 interactions with several hematopoietic transcription factors with essential roles in erythroid differentiation, including GATA1, GFI-1b and FOG-1. We provide evidence for DNMT1 forming distinct protein subcomplexes with specific transcription factors and propose the existence of a "core" DNMT1 complex with the transcription factors ZBP-89 and ZNF143, which is also present in non-hematopoietic cells. Furthermore, we identified the short (17a.a.) PCNA Binding Domain (PBD) located near the N-terminus of DNMT1 as being necessary for mediating interactions with the transcription factors described herein. Lastly, we provide evidence for DNMT1 serving as a co-repressor of ZBP-89 and GATA1 acting through upstream regulatory elements of the PU.1 and GATA1 gene loci.
- MeSH
- buněčná diferenciace genetika MeSH
- DNA vazebné proteiny genetika metabolismus MeSH
- DNA-(cytosin-5-)methyltransferasa genetika metabolismus MeSH
- DNA-(cytosin-5)-methyltransferasa 1 MeSH
- erytroidní buňky chemie metabolismus MeSH
- jaderné proteiny genetika metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- metylace DNA genetika MeSH
- multiproteinové komplexy genetika metabolismus MeSH
- myši MeSH
- protoonkogenní proteiny genetika metabolismus MeSH
- regulace genové exprese genetika MeSH
- represorové proteiny genetika metabolismus MeSH
- trans-aktivátory genetika metabolismus MeSH
- transkripční faktor GATA1 genetika metabolismus MeSH
- transkripční faktory genetika metabolismus MeSH
- vazba proteinů MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
Lineage-determination transcription factors coordinate cell differentiation and proliferation by controlling the synthesis of lineage-specific gene products as well as cell cycle regulators. GATA-1 is a master regulator of erythropoiesis. Its role in regulating erythroid-specific genes has been extensively studied, whereas its role in controlling genes that regulate cell proliferation is less understood. Ectopic expression of GATA-1 in erythroleukemia cells releases the block to their differentiation and leads to terminal cell division. An early event in reprogramming the erythroleukemia cells is induction of the cyclin-dependent kinase inhibitor p21. Remarkably, ectopic expression of p21 also induces the erythroleukemia cells to differentiate. We now report that GATA-1 directly regulates transcription of the p21 gene in both erythroleukemia cells and normal erythroid progenitors. Using reporter, electrophoretic mobility shift, and chromatin immunoprecipitation assays, we show that GATA-1 stimulates p21 gene transcription by binding to consensus binding sites in the upstream region of the p21 gene promoter. This activity is also dependent on a binding site for Sp1/KLF-like factors near the transcription start site. Our findings indicate that p21 is a crucial downstream gene target and effector of GATA-1 during red blood cell terminal differentiation.
- MeSH
- akutní erytroblastická leukemie metabolismus MeSH
- buněčná diferenciace genetika fyziologie MeSH
- buněčné linie MeSH
- chromatinová imunoprecipitace MeSH
- erytroidní buňky cytologie metabolismus MeSH
- HeLa buňky MeSH
- inhibitor p21 cyklin-dependentní kinasy genetika metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- promotorové oblasti (genetika) genetika MeSH
- retardační test MeSH
- transkripční faktor GATA1 genetika metabolismus MeSH
- vazebná místa genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
Downův syndrom (DS) patří mezi nejčastější vrozené syndromy vyskytující se v lidské populaci. Příčinou DS je úplná nebo částečná trizomie chromozomu 21. Onemocnění je provázeno typickým fenotypovým projevem a vyšším rizikem zdravotních komplikací, vč. hemato-onkologických onemocnění. Mezi nejzávažnější hematologické komplikace patří tranzientní myeloproliferativní onemocnění (TMD), myelodysplastický syndrom a akutní leukemie. TMD postihuje až 10 % novorozenců s DS. Ve většině případů dochází ke spontánní remisi onemocnění, avšak ve 20–30 % případů dojde k rozvoji akutní leukemie. Akutní leukemie spojená s DS bývá nejčastěji myeloidního původu a vzácně lymfoidního původu. TMD není definováno jednoznačnými morfologickými kritérii. Jedná se o tranzientní stav přítomnosti blastů megakaryocytární linie v periferní krvi u dětí s trizomií chromozmomu 21.
Down syndrome (DS) is one of the most common congenital syndromes in humans. The cause of DS is complete or partial trisomy of chromosome 21. The disease is associated with a typical phenotypic manifestation and a higher risk of health complications, including haemato-oncological diseases. The most serious haematological complications include transient myeloproliferative disease (TMD), myelodysplastic syndrome and acute leukaemia. TMD affects up to 10% of new-borns with DS. While spontaneous remission occurs in most cases, 20–30% of cases develop into acute leukaemia. Acute leukaemia associated with DS is most often of myeloid origin, rarely of lymphoid origin. TMD is not defined by unambiguous morphological criteria and characterised by the transient presence of megakaryocyte lineage blasts in the peripheral blood of children with chromosome 21 trisomy.
- MeSH
- akutní lymfatická leukemie diagnóza krev MeSH
- dítě MeSH
- Downův syndrom * diagnóza genetika komplikace MeSH
- hematologické testy metody MeSH
- lidé MeSH
- myeloproliferativní poruchy * diagnóza genetika krev MeSH
- předškolní dítě MeSH
- prenatální diagnóza MeSH
- transkripční faktor GATA1 MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- předškolní dítě MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- MeSH
- analýza přežití MeSH
- chemorezistence MeSH
- dítě MeSH
- Downův syndrom * genetika komplikace MeSH
- karyotyp MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- myeloidní leukemie * genetika komplikace terapie MeSH
- předškolní dítě MeSH
- prognóza MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
- recidiva MeSH
- retrospektivní studie MeSH
- transkripční faktor GATA1 genetika MeSH
- transplantace hematopoetických kmenových buněk MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- předškolní dítě MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- souhrny MeSH
- Geografické názvy
- Japonsko MeSH
GATA-1 and PU.1 are two important hematopoietic transcription factors that mutually inhibit each other in progenitor cells to guide entrance into the erythroid or myeloid lineage, respectively. PU.1 controls its own expression during myelopoiesis by binding to the distal URE enhancer, whose deletion leads to acute myeloid leukemia (AML). We herein present evidence that GATA-1 binds to the PU.1 gene and inhibits its expression in human AML-erythroleukemias (EL). Furthermore, GATA-1 together with DNA methyl Transferase I (DNMT1) mediate repression of the PU.1 gene through the URE. Repression of the PU.1 gene involves both DNA methylation at the URE and its histone H3 lysine-K9 methylation and deacetylation as well as the H3K27 methylation at additional DNA elements and the promoter. The GATA-1-mediated inhibition of PU.1 gene transcription in human AML-EL mediated through the URE represents important mechanism that contributes to PU.1 downregulation and leukemogenesis that is sensitive to DNA demethylation therapy.
- MeSH
- akutní erytroblastická leukemie genetika patologie MeSH
- akutní myeloidní leukemie genetika patologie MeSH
- buněčná diferenciace genetika MeSH
- DNA-(cytosin-5-)methyltransferasa genetika metabolismus MeSH
- genetická transkripce MeSH
- histony genetika MeSH
- lidé MeSH
- metylace DNA genetika MeSH
- promotorové oblasti (genetika) MeSH
- protoonkogenní proteiny biosyntéza genetika metabolismus MeSH
- regulace genové exprese u leukemie MeSH
- trans-aktivátory biosyntéza genetika metabolismus MeSH
- transkripční faktor GATA1 genetika metabolismus MeSH
- vazba proteinů MeSH
- zesilovače transkripce MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Hematopoietic transcription factors GATA-1 and PU.1 bind each other on DNA to block transcriptional programs of undesired lineage during hematopoietic commitment. Murine erythroleukemia (MEL) cells that coexpress GATA-1 and PU.1 are blocked at the blast stage but respond to molecular removal (downregulation) of PU.1 or addition (upregulation) of GATA-1 by inducing terminal erythroid differentiation. To test whether GATA-1 blocks PU.1 in MEL cells, we have conditionally activated a transgenic PU.1 protein fused with the estrogen receptor ligand-binding domain (PUER), resulting in activation of a myeloid transcriptional program. Gene expression arrays identified components of the PU.1-dependent transcriptome negatively regulated by GATA-1 in MEL cells, including CCAAT/enhancer binding protein alpha (Cebpa) and core-binding factor, beta subunit (Cbfb), which encode two key hematopoietic transcription factors. Inhibition of GATA-1 by small interfering RNA resulted in derepression of PU.1 target genes. Chromatin immunoprecipitation and reporter assays identified PU.1 motif sequences near Cebpa and Cbfb that are co-occupied by PU.1 and GATA-1 in the leukemic blasts. Significant derepression of Cebpa and Cbfb is achieved in MEL cells by either activation of PU.1 or knockdown of GATA-1. Furthermore, transcriptional regulation of these loci by manipulating the levels of PU.1 and GATA-1 involves quantitative increases in a transcriptionally active chromatin mark: acetylation of histone H3K9. Collectively, we show that either activation of PU.1 or inhibition of GATA-1 efficiently reverses the transcriptional block imposed by GATA-1 and leads to the activation of a myeloid transcriptional program directed by PU.1.
- MeSH
- aktivace transkripce genetika MeSH
- buněčná diferenciace genetika MeSH
- HeLa buňky MeSH
- histony genetika metabolismus MeSH
- leukemie genetika metabolismus patofyziologie MeSH
- lidé MeSH
- malá interferující RNA MeSH
- myeloidní buňky metabolismus MeSH
- nádorová transformace buněk genetika metabolismus MeSH
- protein CBFB genetika metabolismus MeSH
- proteiny vázající zesilovač transkripce CCAAT genetika metabolismus MeSH
- protoonkogenní proteiny genetika MeSH
- regulace genové exprese u nádorů genetika MeSH
- regulační elementy transkripční genetika MeSH
- rekombinantní fúzní proteiny genetika metabolismus MeSH
- represorové proteiny genetika metabolismus MeSH
- RNA interference MeSH
- trans-aktivátory genetika MeSH
- transkripční faktor GATA1 genetika metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
Prezentujeme unikátny prípad raritnej prenatálnej diagnostiky tranzientnej myeloproliferatívnej choroby imitujúci kongenitálnu leukémiu, pričom dieťa nevykazovalo žiadne známky súvisiace s Downovým syndrómom. Leukemický proces sa zvyčajne detekuje v čase pôrodu alebo v ranom popôrodnom období. Podozrenie na kongenitálnu leukémiu sme vyslovili v treťom trimestri tehotenstva. Pri ultrazvukovom vyšetrení plodu sme zistili známky hydropsu plodu, perikardiálny výpotok, hypoechogénnu hepatosplenomegáliu s obrazom “hviezdnej oblohy” a polyhydramnion. Po pôrode cisárskym rezom v 36. týždni tehotenstva vyšetrenie periférnej krvi odhalilo leukocytózu a trombocytopéniu. Aspirácia buniek kostnej drene ukázala 20 % myeloidných blastov typických pre megakaryoblastovú leukémiu/tranzientnú myeloproliferatívnu chorobu. Trizómia 21 bola prítomná len v blastoch a taktiež sa potvrdila GATA1 mutácia. Na základe včasného podozrenia a rýchlej intenzívnej postnatálnej intervencie pacient prežil.
We report a unique case of a rare prenatal diagnosis of transient myeloproliferative disorder mimicking congenital leukemia, since child had no features associated with Down syndrome. Leukemic process is usually detected at birth or very shortly thereafter. Diagnosis of congenital leukemia was suspected in third trimester of pregnancy. During ultrasound examination we found hydrops foetus, pericardial effusion, hypoechoic hepatosplenomegaly with “starry night” appearence and polyhydramnios. After delivery by Caesarean section in 36th week of pregnancy, peripheral blood examination revealed leukocytosis and thrombocytopenia. Bone marrow aspiration showed 20% of myeloid blasts typical for megakaryoblastic leukemia/transient myeloproliferative disorders. Trisomy 21 was present only in blasts and GATA1 mutation was also confirmed. Based on an early prenatal suspicion and quick and intensive postnatal intervention patient survived.
- MeSH
- cytarabin aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- leukemie diagnóza terapie MeSH
- leukocytóza diagnóza MeSH
- lidé MeSH
- myeloproliferativní poruchy * diagnóza terapie MeSH
- novorozenec MeSH
- porod MeSH
- prenatální diagnóza metody MeSH
- těhotenství MeSH
- trombocytopenie diagnóza MeSH
- ultrasonografie prenatální metody MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- novorozenec MeSH
- těhotenství MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
