Dystonia is a prevalent, heterogeneous movement disorder characterized by involuntarily abnormal postures. Biomarkers of dystonia are notoriously lacking. Here, a biomarker is reported for histone lysine methyltransferase (KMT2B)-deficient dystonia, a leading subtype among the individually rare monogenic dystonias. It was derived by applying a support vector machine to an episignature of 113 DNA CpG sites, which, in blood cells, showed significant epigenome-wide association with KMT2B deficiency and at least 1× log-fold change of methylation. This classifier was accurate both when tested on the general population and on samples with various other deficiencies of the epigenetic machinery, thus allowing for definitive evaluation of variants of uncertain significance and identifying patients who may profit from deep brain stimulation, a highly successful treatment in KMT2B-deficient dystonia. Methylation was increased in KMT2B deficiency at all 113 CpG sites. The coefficients of variation of the normalized methylation levels at these sites also perfectly classified the samples with KMT2B-deficient dystonia. Moreover, the mean of the normalized methylation levels correlated well with the age at onset of dystonia (P = 0.003)-being lower in samples with late or incomplete penetrance-thus serving as a predictor of disease onset and severity. Similarly, it may also function in monitoring the recently envisioned treatment of KMT2B deficiency by inhibition of DNA methylation.

• MeSH
• biologické markery MeSH
• dystonické poruchy * genetika   terapie   MeSH
• dystonie * genetika   terapie   MeSH
• histonlysin-N-methyltransferasa genetika   MeSH
• lidé MeSH
• metylace DNA genetika   MeSH
• mutace MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Ciel Včasný karcinóm prsníka je najčastejšie liečený antracyklínmi a taxánmi. Kombinácia týchto liekov však zvyšuje riziko myelotoxicity a môže viesť k potrebe podpornej liečby faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov (G‑CSF). To, že najvyššia incidencia febrilnej neutropénie (FN) a najväčší úžitok z G‑CSF sú prítomné počas prvých cyklov chemoterapie, nás priviedlo k otázke, či má význam použitie G‑CSF počas neskorších cyklov chemoterapie. Pacienti a metódy Pacientky s karcinómom prsníka s dobrým celkovým stavom umožňujúcim podanie trojtýždňovej polychemoterapie a súčasne rizikom FN > 20 %, boli zaradené do multicentrickej štúdie a randomizované na primárnu profylaxiu G‑CSF iba počas prvých dvoch cyklov chemoterapie (experimentálne rameno), alebo počas všetkých cyklov chemoterapie (štandardné rameno). Non‑inferiórna hypotéza znela, že incidencia FN bude maximálne o 7,5 % vyššia v experimentálnom ramene v porovnaní so štandardným ramenom. Výsledky Nezávislá monitorovacia komisia odporučila ukončenie štúdie po zaradení 167 pacientov spĺňajúcich požiadavky pre zaradenie do štúdie. V skupine 84 pacientov náhodne zaradených pre G‑CSF počas všetkých cyklov chemoterapie bolo pozorovaných 8 (10 %) epizód FN. Naproti tomu v skupine 83 pacientov náhodne zaradených pre podávanie G‑CSF iba počas prvých dvoch cyklov chemoterapie bolo pozorovaných 30 (36 %) epizód FN (95% CI 0,13–0,54) s vrcholom incidencie 24 % v treťom cykle (t.j. v prvom cykle bez G‑CSF profylaxie). Záver U pacientok s včasným karcinómom prsníka s vysokým rizikom FN má klinický význam profylaktické použitie G‑CSF počas všetkých cyklov chemoterapie, a tak sa použitie G‑CSF neodporúča vynechať.

• MeSH
• chemoprofylaxe metody   MeSH
• dospělí MeSH
• faktor stimulující kolonie granulocytů terapeutické užití   MeSH
• febrilní neutropenie vyvolaná chemoterapií * epidemiologie   farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• hodnocení rizik * MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nádory prsu * farmakoterapie   komplikace   MeSH
• oportunní infekce epidemiologie   farmakoterapie   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie * škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Cíl Profylaxi faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (G‑CSF) v průběhu chemoterapie je podle doporučených postupů třeba zahájit, zvýší‑li se riziko febrilní neutropenie (FN) na více než 20 %, je však spojena se značnými náklady. Zkoumali jsme inkrementální náklady a účinky dvou léčebných strategií primární profylaxe pegfilgrastimem. Metody Při našem ekonomickém hodnocení jsme použili perspektivu zdravotní péče ve formě randomizované studie u pacientek s karcinomem prsu se zvýšeným rizikem FN, při srovnání primární profylaxe pomocí G‑CSF podaným ve všech cyklech chemoterapie (G‑CSF v 1.–6. cyklu) s touto profylaxí podanou pouze v prvních dvou cyklech (G‑CSF v 1.–2. cyklu). Primárním výsledným ukazatelem byla nákladová efektivita vyjádřená jako náklady na jednu pacientku, u níž bylo zabráněno epizodám FN. Výsledky Incidence FN se zvýšila z 10 % v rameni studie s podáváním G‑CSF v 1.– 6. cyklu (osm z 84 pacientek) na 36 % v rameni podávání G‑CSF v 1.–2. cyklu (30 z 83 pacientek), zatímco průměrné celkové náklady na pacientku se snížily z 20 658 EUR (95% CI 20 049–21 247 EUR) na 17 168 EUR (95% CI 16,239–18 029 EUR). Chemoterapie a G‑CSF tvořily 80 % celkových nákladů. Podle očekávání byly náklady spojené s FN vyšší v rameni podání G‑CSF v 1.–2. cyklu. Inkrementální poměr nákladové efektivity pro rameno podání G‑CSF v 1.–6. cyklu ve srovnání s ramenem G‑CSF v 1.–6. cyklu byl 13 112 EUR na pacientku, u níž bylo zabráněno epizodám FN. Závěr Podle našich výsledků je profylaxe G‑CSF prováděná ve všech cyklech chemoterapie účinnější, ale nákladnější než profylaxe omezená na první dva cykly. Odpověď na otázku, zda je profylaxe G‑CSF prováděná ve všech cyklech chemoterapie nákladově efektivní, závisí na ochotě platit za pacientku, u níž se zabrání epizodám FN.

• MeSH
• adjuvantní chemoterapie škodlivé účinky   MeSH
• chemoprofylaxe ekonomika   metody   MeSH
• faktor stimulující kolonie granulocytů * aplikace a dávkování   ekonomika   farmakologie   MeSH
• febrilní neutropenie vyvolaná chemoterapií * farmakoterapie   MeSH
• hodnocení rizik MeSH
• nádory prsu * farmakoterapie   patologie   MeSH
• náklady na léky MeSH
• neoadjuvantní terapie škodlivé účinky   MeSH

Východisko. Projekt „Ultrafine particles – důkazné podklady pro rozvoj regionální a evropské politiky ochrany životního prostředí a zdraví” (UFIREG) započal v červenci 2011 a skončil v prosinci 2014. Byl financován programem Central Europe za účasti Evropského fondu pro regionální rozvoj (European Regional Development Fund). Projektu se zúčastnilo pět měst ze čtyř evropských zemí: Augsburg (Německo), Chernivtsi (Ukrajina), Drážďany (Německo), Lublaň (Slovinsko) a Praha (Česká republika). Cílem projektu UFIREG bylo získat informace o možných negativních účincích ultrajemných prachových částic (UFP) v ovzduší na lidské zdraví a zvýšit celkovou pozornost a informovanost obyvatelstva a odpovědných veřejných institucí k této problematice. Metody. Epidemiologické studie realizované v rámci projektu UFIREG se zabývaly účinky krátkodobé expozice UFP v ovzduší na úmrtnost a počet hospitalizací. Pro analýzy asociace denních koncentrací polutantů ovzduší s denní úmrtností a počtem hospitalizací pro kardiovaskulární a respirační onemocnění byly použity údaje z oficiálních statistik. Asociace byly analyzovány pro každé město s použitím modelů Poissonovy regrese adjustovaných pro řadu matoucích faktorů. Výsledky. Souhrnné výsledky studie ukazují, že se zvýšením koncentrace UFP se zvyšuje počet hospitalizací a úmrtnost z důvodu respiračního onemocnění. Vliv UFP na počet hospitalizací a úmrtnost na kardiovaskulární onemocnění byl méně přesvědčivý. Závěr. Je zapotřebí dalších a rozhodně delších studií, aby byl k dispozici dostatečně velký datový soubor pro zvýšení statistické průkaznosti výsledků analýz.

Background. The project “Ultrafine particles – an evidence based contribution to the development of regional and European environmental and health policy” (UFIREG) started in July 2011 and ended in December 2014. It was implemented through the Central Europe Programme and co-financed by the European Regional Development Fund. Five cities in four Central European countries participated in the study: Augsburg (Germany), Chernivtsi (Ukraine), Dresden (Germany), Ljubljana (Slovenia) and Prague (Czech Republic). The aim of the UFIREG project was to improve the knowledge base on possible health effects of ambient ultrafine particles (UFP) and to raise overall awareness of environmental and health care authorities and the population. Methods. Epidemiological studies in the frame of the UFIREG project have assessed the short-term effects of UFP on human mortality and morbidity, especially in relation to cardiovascular and respiratory diseases. Official statistics were used to determine the association between air pollution concentration and daily (cause-specific: respiratory and cardiovascular) hospital admissions and mortality. Associations of UFP levels and health effects were analysed for each city by use of Poisson regression models adjusting for a number of confounding factors. Results. Results on morbidity and mortality effects of UFP were heterogeneous across the five European cities investigated. Overall, an increase in respiratory hospital admissions and mortality could be detected for increases in UFP concentrations. Results on cardiovascular health were less conclusive. Conclusion. Further multi-centre studies such as UFIREG are needed preferably investigating several years in order to produce powerful results.

• MeSH
• epidemiologické studie MeSH
• hospitalizace statistika a číselné údaje   MeSH
• kardiovaskulární nemoci epidemiologie   MeSH
• látky znečišťující vzduch * analýza   škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• mortalita trendy   MeSH
• nemoci dýchací soustavy epidemiologie   MeSH
• pevné částice analýza   MeSH
• statistika jako téma MeSH
• velikost částic MeSH
• znečištění ovzduší analýza   statistika a číselné údaje   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

Atmospheric new particle formation (NPF) is a naturally occurring phenomenon, during which high concentrations of sub-10 nm particles are created through gas to particle conversion. The NPF is observed in multiple environments around the world. Although it has observable influence onto annual total and ultrafine particle number concentrations (PNC and UFP, respectively), only limited epidemiological studies have investigated whether these particles are associated with adverse health effects. One plausible reason for this limitation may be related to the absence of NPF identifiers available in UFP and PNC data sets. Until recently, the regional NPF events were usually identified manually from particle number size distribution contour plots. Identification of NPF across multi-annual and multiple station data sets remained a tedious task. In this work, we introduce a regional NPF identifier, created using an automated, machine learning based algorithm. The regional NPF event tag was created for 65 measurement sites globally, covering the period from 1996 to 2023. The discussed data set can be used in future studies related to regional NPF.

• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

OBJECTIVE: Alcohol-related pancreatitis is associated with a disproportionately large number of hospitalisations among GI disorders. Despite its clinical importance, genetic susceptibility to alcoholic chronic pancreatitis (CP) is poorly characterised. To identify risk genes for alcoholic CP and to evaluate their relevance in non-alcoholic CP, we performed a genome-wide association study and functional characterisation of a new pancreatitis locus. DESIGN: 1959 European alcoholic CP patients and population-based controls from the KORA, LIFE and INCIPE studies (n=4708) as well as chronic alcoholics from the GESGA consortium (n=1332) were screened with Illumina technology. For replication, three European cohorts comprising 1650 patients with non-alcoholic CP and 6695 controls originating from the same countries were used. RESULTS: We replicated previously reported risk loci CLDN2-MORC4, CTRC, PRSS1-PRSS2 and SPINK1 in alcoholic CP patients. We identified CTRB1-CTRB2 (chymotrypsin B1 and B2) as a new risk locus with lead single-nucleotide polymorphism (SNP) rs8055167 (OR 1.35, 95% CI 1.23 to 1.6). We found that a 16.6 kb inversion in the CTRB1-CTRB2 locus was in linkage disequilibrium with the CP-associated SNPs and was best tagged by rs8048956. The association was replicated in three independent European non-alcoholic CP cohorts of 1650 patients and 6695 controls (OR 1.62, 95% CI 1.42 to 1.86). The inversion changes the expression ratio of the CTRB1 and CTRB2 isoforms and thereby affects protective trypsinogen degradation and ultimately pancreatitis risk. CONCLUSION: An inversion in the CTRB1-CTRB2 locus modifies risk for alcoholic and non-alcoholic CP indicating that common pathomechanisms are involved in these inflammatory disorders.

• MeSH
• alkoholická pankreatitida * epidemiologie   genetika   MeSH
• chymotrypsin genetika   MeSH
• dospělí MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Evropa epidemiologie   MeSH

AIMS: The 2021 European Society of Cardiology prevention guidelines recommend the use of (lifetime) risk prediction models to aid decisions regarding initiation of prevention. We aimed to update and systematically recalibrate the LIFEtime-perspective CardioVascular Disease (LIFE-CVD) model to four European risk regions for the estimation of lifetime CVD risk for apparently healthy individuals. METHODS AND RESULTS: The updated LIFE-CVD (i.e. LIFE-CVD2) models were derived using individual participant data from 44 cohorts in 13 countries (687 135 individuals without established CVD, 30 939 CVD events in median 10.7 years of follow-up). LIFE-CVD2 uses sex-specific functions to estimate the lifetime risk of fatal and non-fatal CVD events with adjustment for the competing risk of non-CVD death and is systematically recalibrated to four distinct European risk regions. The updated models showed good discrimination in external validation among 1 657 707 individuals (61 311 CVD events) from eight additional European cohorts in seven countries, with a pooled C-index of 0.795 (95% confidence interval 0.767-0.822). Predicted and observed CVD event risks were well calibrated in population-wide electronic health records data in the UK (Clinical Practice Research Datalink) and the Netherlands (Extramural LUMC Academic Network). When using LIFE-CVD2 to estimate potential gain in CVD-free life expectancy from preventive therapy, projections varied by risk region reflecting important regional differences in absolute lifetime risk. For example, a 50-year-old smoking woman with a systolic blood pressure (SBP) of 140 mmHg was estimated to gain 0.9 years in the low-risk region vs. 1.6 years in the very high-risk region from lifelong 10 mmHg SBP reduction. The benefit of smoking cessation for this individual ranged from 3.6 years in the low-risk region to 4.8 years in the very high-risk region. CONCLUSION: By taking into account geographical differences in CVD incidence using contemporary representative data sources, the recalibrated LIFE-CVD2 model provides a more accurate tool for the prediction of lifetime risk and CVD-free life expectancy for individuals without previous CVD, facilitating shared decision-making for cardiovascular prevention as recommended by 2021 European guidelines.

• MeSH
• časové faktory MeSH
• dospělí MeSH
• hodnocení rizik MeSH
• kardiovaskulární nemoci * prevence a kontrola   epidemiologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metody pro podporu rozhodování MeSH
• prognóza MeSH
• rizikové faktory kardiovaskulárních chorob * MeSH
• rizikové faktory MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• multicentrická studie MeSH
• Geografické názvy
• Evropa MeSH

The QT interval, an electrocardiographic measure reflecting myocardial repolarization, is a heritable trait. QT prolongation is a risk factor for ventricular arrhythmias and sudden cardiac death (SCD) and could indicate the presence of the potentially lethal mendelian long-QT syndrome (LQTS). Using a genome-wide association and replication study in up to 100,000 individuals, we identified 35 common variant loci associated with QT interval that collectively explain ∼8-10% of QT-interval variation and highlight the importance of calcium regulation in myocardial repolarization. Rare variant analysis of 6 new QT interval-associated loci in 298 unrelated probands with LQTS identified coding variants not found in controls but of uncertain causality and therefore requiring validation. Several newly identified loci encode proteins that physically interact with other recognized repolarization proteins. Our integration of common variant association, expression and orthogonal protein-protein interaction screens provides new insights into cardiac electrophysiology and identifies new candidate genes for ventricular arrhythmias, LQTS and SCD.

• MeSH
• celogenomová asociační studie metody   MeSH
• dospělí MeSH
• elektrokardiografie metody   MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• genotyp MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• myokard metabolismus   MeSH
• náhlá srdeční smrt etiologie   MeSH
• senioři MeSH
• srdeční arytmie genetika   metabolismus   MeSH
• srdeční komory metabolismus   MeSH
• syndrom dlouhého QT genetika   metabolismus   MeSH
• vápníková signalizace genetika   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• metaanalýza MeSH

• MeSH
• biologické přípravky terapeutické užití   MeSH
• nádory farmakoterapie   MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH

• Konspekt
• Lékařské vědy. Lékařství
• NLK Obory
• onkologie
• farmacie a farmakologie
• farmakoterapie
• farmacie a farmakologie

• MeSH
• environmentální zdraví statistika a číselné údaje   MeSH
• hodnocení rizik metody   MeSH
• nemoc vyvolaná prostředím MeSH
• rizikové faktory MeSH
• zdraví MeSH
• životní prostředí a veřejné zdravotnictví MeSH
• znečištění ovzduší MeSH
• znečištění životního prostředí MeSH
• Publikační typ
• kongresy MeSH
• sborníky MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

• Konspekt
• Veřejné zdraví a hygiena
• NLK Obory
• environmentální vědy
• veřejné zdravotnictví