Q112417135
Dotaz
Zobrazit nápovědu
Familiárna hypercholesterolémia (FH) je monogénové autosómovo dominantne dedičné ochorenie, ktoré je charakterizované vysokou hladinou celkového a LDL-cholesterolu a vysokým rizikom aterosklerózou podmienených kardiovaskulárnych ochorení (ASKVO). Na stanovenie klinickej diagnózy FH sa najčastejšie používa Dutch Lipid Clinic Network Score (DLNC), ktoré je na Slovensku predpokladom pre DNA-analýzu FH. Cieľom našej štúdie bolo ukázať ako koreluje klinická diagnóza FH na základe DLNC s DNA-analýzou génov pre LDL-receptory, APOB a PCSK9. Zamerali sme sa na nepríbuzných jedincov (probandov). Kompletné údaje DNA-analýzy, klinického a biochemického vyšetrenia boli u 182 probandov. Porovnávali sa pacienti s primárnou hypercholesterolémiou, ktorí mali na základe skóre DLNC istú FH (defFH) alebo pravdepodobnú (probable)/možnú (possible) FH (pFH). LDL-receptory a gény APOB a PCSK9 sa analyzovali metódou next generation sequencing. 102 probandov bolo zaradených do skupiny defFH a 89 do skupiny pFH. Pacienti s defFH boli mladší, mali štatisticky významne vyšší výskyt xantomatózy, vyššiu hladinu celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu ako pacienti v skupine pFH (p < 0,001,resp). Nezistili sme rozdiel vo výskyte ASKVO v osobnej ani rodinnej anamnéze. 72,5 % pacientov s klinickou diagnózou defFH malo potvrdenú mutáciu v génoch pre LDL-receptory alebo APOB, kým v skupine pFH to bolo 25,8 % (p < 0,001). Tento štatisticky významný rozdiel bol spojený s významne vyššou prevalenciou mutácií v géne pre LDL-receptor (60,8 % vs 14,6 %; p < 0,001). Prevalencia mutácií v géne APOB sa medzi oboma skupinami nelíšila (11,8 % vs 10,1 %, ns). Ani u jedného pacienta sa nezistil patologický variant v géne PCSK9. Ukázali sme, že v projekte MED-PED predstavuje DLNC efektívne kritérium pre diagnózu FH. Dá sa predpokladať, že v kombinácii s univerzálnym skríningom FH u detí by sa mohol významne zlepšiť záchyt monogénovej FH, a tým aj efektívna primárna prevencia včasných kardiovaskulárnych príhod.
Familial hypercholesterolemia (FH) is a monogenic autosomal dominant disease, which is characterized by a high level of total and LDL-cholesterol and a high risk of atherosclerosis-related cardiovascular diseases (ASCVD). To determine the clinical diagnosis of FH, the Dutch Lipid Clinic Network Score (DLNC) is most often used, which is a prerequisite for DNA analysis of FH in Slovakia. The aim of our study was to show how the clinical diagnosis of FH based on DLNC correlates with DNA analysis of genes for LDL-receptors, APOB and PCSK9. We focused on unrelated individuals – probands. Complete data of DNA analysis, clinical and biochemical examination were available for 182 probands. Patients with primary hypercholesterolemia who had definite FH (defFH) or probable/possible FH (pFH) based on the DLNC score were compared. LDL-receptors, ApoB and PCSK9 genes were analyzed by the next generation sequencing. 102 probands were assigned to the defFH group and 89 to the pFH group. Patients with defFH were younger, had a statistically significantly higher incidence of xanthomatosis, higher levels of total cholesterol and LDL-cholesterol than patients in the pFH group (p < 0.001, resp.). We did not find a difference in the incidence of ASCVD in personal or family history. 72.5 % of patients with a clinical diagnosis of defFH had a confirmed mutation in the genes for LDL-receptors or APOB, while in the pFH group it was 25.8 % (p < 0.001). This statistically significant difference was associated with a significantly higher prevalence of mutations in the LDL-receptor gene (60.8 % vs 14.6 %; p < 0.001). The prevalence of mutations in the APOB gene did not differ between the two groups (11.8 % vs 10.1 %, ns). Not a single patient was found to have a pathological variant in the PCSK9 gene. We have shown that in the MED-PED project, DLNC is an effective criterion for the diagnosis of FH. It can be assumed that, in combination with universal FH screening in children, the detection of monogenic FH could be significantly improved and thus the effective primary prevention of early cardiovascular events.
- Klíčová slova
- Dutch Lipid Clinic Network Score, DLNC,
- MeSH
- dospělí MeSH
- familiární kombinovaná hyperlipidemie * diagnóza genetika MeSH
- genetické techniky MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- statistika jako téma MeSH
- ukazatele zdravotního stavu * MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
Nedavne pokroky v molekulovej diagnostike hemofilie položili zaklady pre študium genotypovych a fenotypovych suvislosti a študium vplyvu genovych mutacii na vyskyt komplikacii choroby, akymi su inhibitory FVIII. V praci prezentujeme prve vysledky Narodneho genetickeho hemofilickeho programu, založeneho v r. 2014. Geneticky sme doteraz vyšetrili 173 pacientov s hemofiliou A, z nich 141 s ťažkym stupňom hemofilie, čo predstavuje 60 % populacie ťažkych hemofilikov na Slovensku. V subore ťažkych hemofilikov sme identifikovali 39 roznych mutacii, z nich 18 novych, doposiaľ neevidovanych v medzinarodnej mutačnej databaze. Zastupenie mutacii v našej populacii 141 pacientov s ťažkym stupňom hemofilie je v zhode s literaturou, inverzie intronov 22 a 1 u 59 (42 %), nonsense mutacie u 16 (11 %), veľke delecie u 4 (3 %), frame shift/stop kodon mutacie u 38 (27 %), splice site mutacie u 5 (4 %) a missense mutacie u 19 (13 %) pacientov. Analyza genovych mutacii u 34 pacientov s inhibitormi potvrdila porovnateľne riziko vzniku inhibitora pri inverziach (27 %), nonsense mutaciach (25 %) aj pri frame shift/stop kodon mutaciach (29 %), pričom vyššie riziko inhibitorov nesu mutacie ľahkeho oproti mutaciam ťažkeho reťazca – OR:2,57(0,85–7,77). Hodnotenie efektu imunotolerančnej indukcie (ITI) u 22 pacientov (26 ITI kur) podľa typu mutacie ukazalo kompletnu a parcialnu remisiu v 75 % pri inverziach a v 88–100 % pri ostatnych genovych mutaciach. Vysledky su ovplyvnene malou početnosťou suboru, problematika si vyžaduje ďalšie študium.
Recent advances in molecular diagnosis of haemophilia have enabled the study of genotypic and phenotypic relationships and of the effect of gene mutations on the occurrence of serious disease complications, such as inhibitors. We present the first results of the National Genetic Haemophilia Program, established in 2014. So far, we have investigated 173 haemophilia A patients, of which 141 have severe haemophilia, representing 60% of the population of severe haemophiliacs in Slovakia. In severe haemophiliacs, we identified 39 different mutations, including 18 new mutations not yet listed in the international mutation database. The proportion of mutations in our population of 141 severe haemophiliacs is consistent with literature: inversions of introns 22 and 1 in 59 (42%), nonsense mutations in 16 (11%), large deletions in 4 (3%), frame shift/stop codon mutations in 38 (27%), splice site mutations in 5 (4%) and missense mutations in 19 (13%) of patients. Analysis of gene mutations in 34 inhibitor patients confirmed a comparable risk of inhibitor development in patients with inversions (27%), nonsense mutations (25%) and frame shift/stop codon mutations (29%), with a higher risk of mutations localized in parts of the F8 gene encoding the light chain of FVIII molecule compared to heavy chain mutations – OR: 2.57 (0.85-7.77). Evaluation of the success rate of immune tolerance induction (ITI) in 22 patients (26 ITI courses) according to the gene defects in inhibitor patients showed complete and partial remission in 75% and 88-100% of patients with inversions and other gene mutations, respectively. These results are influenced by the small number of patients and this issue requires further study.
- Klíčová slova
- mutace genu F8,
- MeSH
- faktor VIII antagonisté a inhibitory MeSH
- genetické testování MeSH
- hemofilie A * genetika MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Pompeho choroba je vzácne dedičné ochorenie, ktoré je spôsobené deficitom enzýmu kyslá alfa-glukozidáza, ktorý sa nachádza v lyzozómoch a využíva sa na štiepenie glykogénu. Toto ochorenie patrí do skupiny lyzozómových ochorení. Nadmerné množstvo glykogénu sa hromadí v lyzozómoch v každej telesnej bunke, najvýraznejšie sú postihnuté kostrové svaly a srdcový sval. Na základe nástupu začiatku ochorenia a klinických príznakov, ktoré varírujú, ako aj reziduálnych enzýmových aktivít rozlišujeme formy infantilnú, kde dominuje postihnutie srdcového svalu, a formu juvenilnú/adultnú, kde dominuje postihnutie kostrových svalov. V laboratórnych vyšetreniach zisťujeme u väčšiny pacientov zvýšenú hladinu kreatínkinázy. Diagnostika Pompeho choroby u pacientov s klinickými prejavmi vyžaduje dôkaz deficiencie α-glukozidázy. Môže byť meraná vo vzorkách svalovej biopsie, kultivovaných kožných fibroblastoch a purifikovaných lymfocytoch. Zisťovanie aktivity alfa-glukozidázy v suchej kvapke krvi predstavuje rýchlu, neinvazívnu a spoľahlivú metodiku na stanovenie aktivity GAA, najmä ako iniciálny skríningový test. V posledných rokoch je k dispozícii enzymatická substitučná liečba rekombinantným purifikovaným humánnym enzýmom. Prezentujeme kazuistiku včasného záchytu juvenilnej formy.
Pompe disease is a rare inherited disease that is caused by a deficiency of the enzyme alpha-glucosidase, which is located in the lysosomes and isused to break down glycogen. This disease belongs to the group of lysosomal storage diseases. Excessive glycogen accumulates in the lysosomes in every cell of the body, most affected being skeletal and cardiac muscle. Clinical symptoms can vary widely according to the residual enzyme activity, infantile variants are dominated by the involvement of the heart muscle and juvenile and adult variants are dominated by skeletal muscle disease. In laboratory tests, the majority of patients display elevated levels of creatine kinase. Diagnosis of Pompe disease in patients with clinical signs of deficiency requires proof of α-glucosidase. It may be measured in samples of a muscle biopsy, cultured skin fibroblasts and purified lymphocytes. Detection of alpha-glucosidase activity in dried blood spot is a rapid, non-invasive and reliable methodology for determining GAA activity, especially as an initial screening test. In recent years enzyme replacement therapy with a recombinant purified human enzyme has been available. This paper presents a case report of the early detection of juvenile form.
