Acalabrutinib je vysoce selektivní, ireverzibilní a perorálně podávaný inhibitor proteinkináz druhé generace. Látka je selektivním inhibitorem Brutonovy kinázy a je aktuálně schválena v monoterapii nebo v kombinaci s obinutuzumabem v indikaci k léčbě dospělých s dříve neléčenou chronickou lymfocytární leukemií (CLL) a k léčbě dospělých jedinců s CLL, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí terapii. Současně probíhá velké množství klinických studií, které by měly ujasnit možnou roli acalabrutinibu v dalších indikacích, případně doplnit další informace v indikacích již schválených.

Acalabrutinib is a highly selective, irreversible and orally administered 2nd generation protein kinase inhibitor. The substance is a selective inhibitor of Brutonʼs tyrosine kinase and is currently approved as a monotherapy or in a combination with obinutuzumab for the treatment of adults with previously untreated chronic lymphocytic leukaemia (CLL) and for the treatment of adults with CLL who have received at least one prior therapy. At the same time, a large number of clinical studies are ongoing to clarify the possible role of acalabrutinib in other indications or to amend additional information in already approved indications.

• Klíčová slova
• CALQUENCE (acalabrutinib),
• MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   MeSH
• inhibitory proteinkinas aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• laktace účinky léků   MeSH
• léková kontraindikace MeSH
• lékové interakce MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• těhotenství účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• těhotenství účinky léků   MeSH

Chronická lymfocytární leukemie je nejčastější leukemií dospělých v České republice.1 V posledních letech dochází k významnému posunu v její léčbě od chemoimunoterapie k novým cíleným lékům a tím i k nemalému prodloužení a zkvalitnění života nemocných. V popisovaném případu se věnuji zavedení léčby acalabrutinibem u předléčené pacientky s chronickou lymfocytární leukemií.

Chronic lymphocytic leukemia is the most common leukemia in adult population of Czech Republic. In a last few years there have been a significant shift in its treatment from chemoimmunotherapy to novel targeted agents achieving a prolonged life with better quality. In a discussed case report I present an administration of acalabrutinib to a pretreated patient with chronic lymphocytic leukemia.

Autoimunitní hemolytická anemie (AIHA) se vyskytuje u 5–11 % pacientů s chronickou lymfocytární leukemií (CLL). Akalabrutinib je selektivní kovalentní inhibitor Brutonovy tyrosinkinázy (BTKi), který je schválen pro léčbu CLL s mutací TP53 nebo del(17p) a v indikaci relabované/refrakterní CLL. Tato kazuistika popisuje léčbu časně relabující CLL s nutností léčby AIHA po kortikoterapii a imunochemoterapii, u které byl aplikován akalabrutinib. Na léčbě akalabrutinibem bylo dosaženo parciální remise CLL a AIHA se dostala pod kontrolu. Dávky kortikosteroidů bylo možné snížit a vysadit jeden měsíc od nasazení akalabrutinibu. V průběhu léčby akalabrutinibem nedošlo k reaktivaci AIHA. Kazuistika potvrzuje účinné a bezpečné podání akalabrutinibu u relabované aktivní CLL s AIHA, u které bylo nutné zahájit léčbu.

Autoimmune hemolytic anemia (AIHA) occurs in 5–11% of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). Acalabrutinib is a selective, covalent Bruton tyrosinekinase inhibitor (BTKi) approved for the treatment of CLL with TP53 mutation or del(17p) and in relapsed/refractory CLL. This case report describes early relapsing CLL with treatment-emergent AIHA after steroids and immunochemotherapy that subsequently received acalabrutinib. The patient achieved a partial remission of CLL on acalabrutinib with controlled AIHA. Steroids were tapered off one month after the initiation of acalabrutinib as AIHA improved. No AIHA flare was documented on acalabrutinib. This case report confirms effective and safe application of acalabrutinib in a relapsed active CLL with treatment-emergent AIHA.

• Klíčová slova
• inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy, ibrutinib, akalabrutinib,
• MeSH
• autoimunitní hemolytická anemie farmakoterapie   MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Acalabrutinib is a Bruton tyrosine kinase inhibitor approved for patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). ASCEND is the pivotal phase 3 study of acalabrutinib versus investigator's choice of idelalisib plus rituximab (IdR) or bendamustine plus rituximab (BR) in patients with relapsed/refractory (R/R) CLL. In the primary ASCEND analysis (median 16.1-month follow-up), acalabrutinib showed superior efficacy with an acceptable tolerability profile versus IdR/BR; here, we report final ~4 year follow-up results. Patients with R/R CLL received oral acalabrutinib 100 mg twice daily until progression or unacceptable toxicity, or investigator's choice of IdR or BR. A total of 310 patients (acalabrutinib, n = 155; IdR, n = 119; BR, n = 36) were enrolled. At median follow-up of 46.5 months (acalabrutinib) and 45.3 months (IdR/BR), acalabrutinib significantly prolonged investigator-assessed progression-free survival (PFS) versus IdR/BR (median, not reached [NR] vs 16.8 months; P < 0.001); 42-month PFS rates were 62% (acalabrutinib) versus 19% (IdR/BR). Median overall survival (OS) was NR (both arms); 42-month OS rates were 78% (acalabrutinib) versus 65% (IdR/BR). Adverse events led to drug discontinuation in 23%, 67%, and 17% of patients in the acalabrutinib, IdR, and BR arms, respectively. Events of clinical interest (acalabrutinib vs IdR/BR) included all-grade atrial fibrillation/flutter (8% vs 3%), all-grade hypertension (8% vs 5%), all-grade major hemorrhage (3% vs 3%), grade ≥3 infections (29% vs 29%), and second primary malignancies excluding nonmelanoma skin cancer (7% vs 2%). At ~4 years follow-up, acalabrutinib maintained favorable efficacy versus standard-of-care regimens and a consistent tolerability profile in patients with R/R CLL.

• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Over the last few years, aldo-keto reductase family 1 member C3 (AKR1C3) has been associated with the emergence of multidrug resistance (MDR), thereby hindering chemotherapy against cancer. In particular, impaired efficacy of the gold standards of induction therapy in acute myeloid leukaemia (AML) has been correlated with AKR1C3 expression, as this enzyme metabolises several drugs including anthracyclines. Therefore, the development of selective AKR1C3 inhibitors may help to overcome chemoresistance in clinical practice. In this regard, we demonstrated that Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors ibrutinib and acalabrutinib efficiently prevented daunorubicin (Dau) inactivation mediated by AKR1C3 in both its recombinant form as well as during its overexpression in cancer cells. This revealed a synergistic effect of BTK inhibitors on Dau cytotoxicity in cancer cells expressing AKR1C3 both exogenously and endogenously, thus reverting anthracycline resistance in vitro. These findings suggest that BTK inhibitors have a novel off-target action, which can be exploited against leukaemia through combination regimens with standard chemotherapeutics like anthracyclines.

• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

PURPOSE: Acalabrutinib, a highly selective, potent, Bruton tyrosine kinase inhibitor, was evaluated in this global, multicenter, randomized, open-label, phase III study in patients with relapsed/refractory (R/R) chronic lymphocytic leukemia (CLL). METHODS: Eligible patients, aged ≥ 18 years with R/R CLL, were randomly assigned 1:1 centrally and stratified by del(17p) status, Eastern Cooperative Oncology Group performance status score, and number of prior lines of therapy. Patients received acalabrutinib monotherapy or investigator's choice (idelalisib plus rituximab [I-R] or bendamustine plus rituximab [B-R]). The primary end point was progression-free survival (PFS) assessed by an independent review committee (IRC) in the intent-to-treat population. Key secondary end points included IRC-assessed overall response rate, overall survival, and safety. RESULTS: From February 21, 2017, to January 17, 2018, a total of 398 patients were assessed for eligibility; 310 patients were randomly assigned to acalabrutinib monotherapy (n = 155) or investigator's choice (n = 155; I-R, n = 119; B-R, n = 36). Patients had received a median of two prior therapies (range, 1-10). After a median follow-up of 16.1 months (range, 0.03-22.4 months), median PFS was significantly longer with acalabrutinib monotherapy (PFS not reached) compared with investigator's choice (16.5 months [95% CI, 14.0 to 17.1 months]; hazard ratio, 0.31 [95% CI, 0.20 to 0.49]; P < .0001). Estimated 12-month PFS was 88% (95% CI, 81% to 92%) for acalabrutinib and 68% (95% CI, 59% to 75%) for investigator's choice. Serious adverse events occurred in 29% of patients (n = 44 of 154) treated with acalabrutinib monotherapy, 56% (n = 66 of 118) with I-R, and 26% (n = 9 of 35) with B-R. Deaths occurred in 10% (n = 15 of 154), 11% (n = 13 of 118), and 14% (n = 5 of 35) of patients receiving acalabrutinib monotherapy, I-R, and B-R, respectively. CONCLUSION: Acalabrutinib significantly improved PFS compared with I-R or B-R and has an acceptable safety profile in patients with R/R CLL.

• MeSH
• bendamustin hydrochlorid aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• benzamidy škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• chinazolinony aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• chronická lymfatická leukemie farmakoterapie   patologie   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• puriny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• pyraziny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• rituximab aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• staging nádorů MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

The paradigm of first-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia (CLL) is currently undergoing a radical change. On the basis of several randomised phase III trials showing prolongation of progression-free survival, chemoimmunotherapy is being replaced by treatment based on novel, orally available targeted inhibitors such as Bruton tyrosine kinase inhibitors ibrutinib and acalabrutinib or bcl-2 inhibitor venetoclax. However, the use of these agents may be associated with other disadvantages. First, with the exception of one trial in younger/fit patients, no studies have so far demonstrated benefit regarding the ultimate endpoint of overall survival. Second, oral inhibitors are extremely expensive and thus currently unavailable due to the absence of reimbursement in some countries. Third, treatment with ibrutinib and acalabrutinib necessitates long-term administration until progression; this may be associated with accumulation of late side effects, problems with patient compliance, and selection of resistant clones. Therefore, the identification of a subset of patients who could benefit from chemoimmunotherapy would be ideal. Current data suggest that patients with the mutated variable region of the immunoglobulin heavy chain (IGHV) achieve fairly durable remissions, especially when treated with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab (FCR) regimen. This review discusses current options for treatment-naïve patients with CLL.

• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors have revolutionized the treatment of B-cell malignancies. They target BTK, a key effector in the B-cell receptor (BCR) signaling pathway, crucial for B-cell survival and proliferation. The first-in-class irreversible BTK inhibitor, ibrutinib, was approved for various B-cell malignancies but has limitations due to off-target effects. Second-generation inhibitors, such as acalabrutinib and zanubrutinib, offer improved selectivity and reduced side effects. However, resistance to BTK inhibitors, driven by BTK mutations, remains a challenge. Combinatorial therapies with PI3K inhibitors, immune checkpoint inhibitors, BH3 mimetics, and anti-CD20 antibodies show promise in overcoming resistance. Noncovalent BTK inhibitors and proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) are emerging strategies with potential to combat resistance. Overall, advancements in BTK-targeted therapies provide hope for improved outcomes in patients with B-cell malignancies and a promising avenue to address drug resistance. Further research is needed to optimize combination therapies and identify optimal treatment regimens.

• MeSH
• B-buněčný lymfom farmakoterapie   metabolismus   patologie   MeSH
• chemorezistence * MeSH
• inhibitory proteinkinas * terapeutické užití   farmakologie   MeSH
• inhibitory tyrosinkinasy MeSH
• lidé MeSH
• piperidiny * terapeutické užití   farmakologie   MeSH
• proteinkinasa BTK * antagonisté a inhibitory   MeSH
• pyrazoly * terapeutické užití   farmakologie   MeSH
• pyrimidiny * terapeutické užití   farmakologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

Inhibitory Brutonovy kinázy (BTKi) jsou první skupinou cílených léčiv, která výrazně zlepšila prognózu i kvalitu života nemocných s chronickou lymfocytární leukemií (CLL). Specifické nežádoucí účinky BTKi, zejména kardiovaskulární (KV) a krvácivé, však mohou limitovat jejich dlouhodobé užívání. Ibrutinib, BTKi první generace, byl pro nežádoucí účinky přerušen až u 26 % pacientů léčených v rámci klinických studií. I z těchto důvodů pokračují snahy o vývoj dalších generací BTKi, které by měly bezpečnější profil při zachovaném protinádorovém účinku. Patří mezi ně kovalentně se vázající BTKi akalabrutinib a zanubrutinib a reverzibilní, nekovalentní BTK inhibitory pirtobrutinib a nemtabrutinib. V České republice je v současnosti z veřejného zdravotního pojištění hrazen akalabrutinib. V rámci prevence KV komplikací je zásadní stanovení KV rizika u konkrétního pacienta; pro tyto potřeby lze využít jednoduché skórovací systémy typu Framinghamského skóre nebo tabulky SCORE. U nemocných s vysokým KV rizikem je doporučována léčba BTKi 2. generace nebo léky ze skupiny bcl-2 inhibitorů, případně inhibitorů fosfatidylinositol-3-kinázy. Pokud dojde k rozvoji fibrilace síní nebo srdečního selhání, je nezbytná spolupráce s kardiologem. Riziko závažného krvácení je, na rozdíl od KV komplikací, podobné u obou dostupných preparátů (2–9 % u ibrutinibu vs. 2–5 % u akalabrutinibu). V prevenci klinicky manifestního krvácení je zásadní přerušení léčby BTKi s dostatečným předstihem před každým invazivním výkonem a znovuzahájení terapie až ve chvíli, kdy je riziko krvácení již minimální. Důležitým faktorem pro snížení rizika rozvoje jakékoli komplikace je znalost stávající medikace pacienta a potenciálních lékových interakcí s BTKi. Tato práce shrnuje mechanizmus vniku kardiovaskulárních a krvácivých komplikací, jejich incidenci ve vybraných klinických studiích a doporučení pro prevenci a léčbu těchto nežádoucích účinků v běžné klinické praxi.

Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitors have altered the treatment landscape of chronic lymphocytic leukaemia (CLL). These highly eff ective drugs improve not only the prognosis but also the quality of life of CLL patients. Long-term BTK inhibitor treatment can be limited by specifi c adverse events (AEs) such as cardiovascular (CV) complications or bleeding. Ibrutinib, the fi rst-in-class BTK inhibitor, was discontinued in up to 26% of patients in clinical trials due to AEs. Therefore, there are continuing eff orts to develop BTK inhibitors with the same eff ectivity but better safety profi le, such as covalent BTKi acalabrutinib and zanubrutinib and non-covalent BTKi pirtobrutinib and nemtabrutinib. The pre-treatment workup for all patients should include CV risk level assessment using scoring systems, e. g., Framingham risk score or SCORE. In patients with high CV risk levels, next-generation BTK inhibitors or other targeted drugs (venetoclax or idelalisib) are generally preferred over ibrutinib. Patients who experience CV toxicity, particularly atrial fi brillation or heart failure, should be consulted with a cardiologist to defi ne the best treatment algorithm. In contrast to CV toxicity, the risk of major bleeding events is equal for both ibrutinib and acalabrutinib (2–9% vs. 2–5%) based on data from clinical trials. Regarding prevention of bleeding events, BTK inhibitor treatment should be appropriately held prior to any invasive procedure and cannot be restarted until the risk of bleeding is minimal. Good knowledge of the patient’s current medication and potential interactions is crucial in the prevention of any adverse event. This review describes the mechanisms of pathogenesis of cardiovascular complications and bleeding in BTK inhibitor-treated patients. It summarises their incidence in selected clinical trials and provides recommendations for managing these AEs in clinical practice.

• MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   komplikace   MeSH
• fibrilace síní chemicky indukované   prevence a kontrola   MeSH
• hypertenze chemicky indukované   farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• krvácení * chemicky indukované   farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• proteinkinasa BTK antagonisté a inhibitory   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• srdeční selhání chemicky indukované   prevence a kontrola   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

V terapii chronické lymfocytární leukemie (CLL) došlo v posledním desetiletí k zásadním změnám s výrazným zlepšením léčebných výsledků a delším přežitím pacientů s tímto onemocněním. Revoluční změnou byl příchod cílených léků, a to zejména inhibitorů Brutonovy tyrozinkinázy (akalabrutinib, ibrutinib, zanubrutinib) a Bcl2 inhibitorů (venetoklax). Tyto malé molekuly již i v běžné praxi prakticky nahradily chemoterapii, a to nejdříve v relapsech, a v poslední době i v první linii léčby CLL. Mezi hlavní výhody cílené terapie patří lepší tolerance léčby a vysoká účinnost, a to i u skupiny pacientů s prognosticky nepříznivou aberací genu TP53, kteří zpravidla byli refrakterní na chemoterapii. Tento článek shrnuje aktuální možnosti cílené terapie a hlavní trendy vývoje léčby CLL.

The treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL) has undergone profound changes in the last decade with significant improvements in therapeutic outcomes and longer survival of patients with this disease. A major change has been the advent of targeted drugs, especially Bruton's tyrosine kinase inhibitors (acalabrutinib, ibrutinib, zanubrutinib) and Bcl2 inhibitors (venetoclax). These small molecules have already practically replaced chemotherapy in routine practice, first in relapse setting and more recently in first-line treatment of CLL. The main advantages of targeted therapy include better tolerance to treatment and high efficacy, including in the group of patients with prognostically unfavourable TP53 gene aberrations, who were usually refractory to chemotherapy. This article summarizes the current options for targeted therapy and the main trends in CLL treatment.

• Klíčová slova
• akalabrutinib, ibrutinib, idelalisib, venetoklax, zanubrutinib, pirtobrutinib,
• MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   MeSH
• cílená molekulární terapie metody   MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• lidé MeSH
• proteinkinasa BTK antagonisté a inhibitory   MeSH
• protoonkogenní proteiny c-bcl-2 antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH