Diagnóza gliomu centrálního nervového systému stupně malignity II (nízkostupňový gliom, Low-Grade Glioma; LGG) znamená vždy významný zásah do života nemocných, neboť i přes zřetelný pokrok v terapii se nadále jedná o nevyléčitelné onemocnění. Léčebné možnosti zahrnují neurochirurgický zásah, radioterapii a chemoterapii. Dosud však nejsou stanovena jednoznačná kritéria pro určení rozsahu jednotlivých léčebných metod, jejich kombinací nebo vhodného načasování. Teprve výsledky dlouhodobého sledování v klinické studii fáze III RTOG 9802 prokázaly příznivý účinek kombinované onkologické léčby radioterapie (54 Gy) a chemoterapie (režim prokarbazin, lomustin a vinkristin; PCV) u nemocných se zvýšeným rizikem (věk > 40 let s reziduálním pooperačním radiografickým nálezem nebo věk ≥ 40 let po jakémkoli operačním zásahu). Nezodpovězena prozatím zůstává otázka významu molekulárně-genetických biomarkerů (kodelece 1p/19q, mutace IDH1/2 a dalších) ve vztahu k predikování účinku kombinované léčby. Očekává se, že detailní molekulárně-genetická analýza nádoru bude součástí rutinní klinické péče o nemocné s gliomy všech stupňů malignity vč. LGG. Kombinovaná radioterapie a chemoterapie režimem PCV následující po neurochirurgickém zásahu by měla být v současné době preferovaným přístupem k léčbě nemocných s vysoce rizikovým LGG.

The diagnosis of grade II central nervous system glioma (Low-Grade Glioma; LGG) always significantly impacts on the lives of patients, as, despite clear progress in therapy, LGG continues to be an incurable disease. Treatment options include neurosurgical intervention, radiotherapy and chemotherapy. So far, however, no clear criteria have been set to determine the effect of individual treatments, their combinations or their timing. The results of a long-term follow up of the phase III RTOG 9802 trial demonstrated better effect of combined radiotherapy (54 Gy) and chemotherapy (procarbazine, lomustine and vincristine; PCV) treatment in patients with high risk disease (age > 40 years with postoperative radiographic residuum or age ≥ 40 years after any surgical intervention). The question of the role of molecular genetic biomarkers (co-deletion 1p/19q, IDH1/2 mutations and others) in predicting the effects of combined treatment remains unanswered. It is expected that detailed molecular genetic analysis of each tumor will become a part of routine clinical care of patients with gliomas of all stages of malignancy, including LGG. Combined radiotherapy and chemotherapy with PCV following neurosurgical intervention should be the preferred approach to treatment of patients with high-risk LGG.

• Klíčová slova
• nízkostupňový gliom, chromozomální kodelece 1p/19q,
• MeSH
• adjuvantní chemoradioterapie MeSH
• adjuvantní radioterapie MeSH
• analýza přežití MeSH
• chromozomální delece MeSH
• dakarbazin analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• gliom * diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• individualizovaná medicína MeSH
• isocitrátdehydrogenasa genetika   MeSH
• lidé MeSH
• lidské chromozomy, pár 1 genetika   MeSH
• lidské chromozomy, pár 19 genetika   MeSH
• mutace genetika   MeSH
• nádory mozku diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• neurochirurgické výkony MeSH
• pozorné vyčkávání MeSH
• prognóza MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• stupeň nádoru MeSH
• temozolomid MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Oligodendrogliomy patří k vzácným, avšak nejlépe prozkoumaným nádorům v neuroonkologii. Již dlouho je známa jejich větší senzitivita na radioterapii a chemoterapii ve srovnání s ostatními gliomy. Specifickým nálezem je častá přítomnost chromozomální kodelece 1p/19q. Teprve výsledky dlouhodobého sledování nemocných ve dvou zásadních klinických studiích fáze III – RTOG 9402 a EORTC 26951 prokázaly příznivý účinek kombinované onkologické léčby radioterapie a chemoterapie v kombinaci prokarbazin, lomustin‑CCNU a vinkristin (PCV) u nemocných s anaplastickým oligodendrogliomem a anaplastickým oligoastrocytomem s 1p/19q kodelecí. Přítomnost kodelece 1p/19q je důležitým dia­gnostickým, pozitivním prognostickým a silným prediktivním bio­markerem oligodendrogliomů. Diskutuje se o dalších molekulárně genetických charakteristikách oligodendrogliomů – mutaci metabolického enzymu Izocitrát dehydrogenázy 1 a 2 (IDH 1/2), metylaci promotoru genu pro O‑6–metylguanin‑metyltransferázu (MGMT), hypermetylačním stavu ostrůvků cytozin‑guanin nádorového genomu (G‑CIMP) a možnosti léčby těchto nádorů. Uvedeny jsou aktuální poznatky optimálního managementu anaplastických oligodendrogliomů respektující zásady personalizované medicíny.

Oligodendrogliomas are uncommon but extensively investigated tumours in neurooncology. Their superior sensitivity to radiotherapy and chemotherapy compared to other gliomas has long been known. Chromosomal codeletion 1p/19q is frequent in this tumour type. A long-term follow up of two landmark phase III trials – RTOG 9402 and EORTC 26951 has shown a favourable effect of combined radiotherapy and chemotherapy - procarbazine, lomustine (CCNU), vincristine – in patients with anaplastic oligodendrogliomas and anaplastic oligoastrocytomas carrying the codeletion 1p/19q. This codeletion serves as an important diagnostic, positive prognostic and strong predictive biomarker. The role of the other molecular biomarkers (isocitrate dehydrogenase – IDH1, IDH2 mutations, methylation of the MGMT promoter, glioma cytosine - guanine islands methylator phenotype – G-CIMP) in oligodendroglial tumours is also discussed. All these data facilitate the new personalised approach to the management and treatment of anaplastic oligodendroglial tumours.

• Klíčová slova
• RTOG 9402, EORTC 26951,
• MeSH
• antitumorózní látky alkylující farmakologie   MeSH
• dakarbazin analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• delece genu MeSH
• DNA modifikační methylasy * genetika   MeSH
• enzymy opravy DNA * genetika   MeSH
• glutaráty metabolismus   MeSH
• isocitrátdehydrogenasa * genetika   metabolismus   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kombinovaná terapie MeSH
• lidé MeSH
• lidské chromozomy, pár 1 genetika   MeSH
• lidské chromozomy, pár 19 genetika   MeSH
• lomustin farmakologie   MeSH
• molekulární biologie MeSH
• mutace genetika   MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• nádory nervového systému * diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• oligodendrogliom * diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• přežití MeSH
• prognóza MeSH
• prokarbazin farmakologie   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie * terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• staging nádorů MeSH
• vinkristin farmakologie   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• vysokoenergetická radioterapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Gliomy představují heterogenní skupinu primárních mozkových nádorů, jejichž prognóza a léčba se mohou významně lišit. WHO klasifikace je založena na morfologických kritériích, což se ukazuje jako nedostatečné. Nicméně v poslední době se do popředí stále více dostávají molekulárně genetické markery, které ovlivňují prognózu, terapeutickou účinnost a celkové přežití daleko více než samotná histologická kritéria. Především mutace IDH1/2 a kodelece 1p/19q představují v současné době nejvýznamnější molekulární znaky pro stanovení prognózy u gliomů nižších stupňů. U anaplastických astrocytomů hraje významnou roli v prognóze exprese ATRX, u oligodendrogliomů je to vedle kodelece 1p/19q mutace promotoru TERT. Glioblastomy i nadále představují terapeuticky obtížně ovlivnitelné onemocnění, hlavním markerem prognózy zůstává metylace promotoru MGMT a případně mutace EGFRvIII. V nedávné době byla odhalena i role jednobodových polymorfizmů –SNP. Jedná se o záměny bazí, které se vyskytují i ve zdravé populaci. V současné době známe více takovýchto polymorfních úseků, u kterých byl vysledován vztah k predispozici nebo prognóze pacientů s gliomy.

Gliomas represent a heterogenous group of primary brain tumors that can significantly vary in prognosis and treatment. The WHO Brain Tumors classification is based on morphological criteria that seem inadequate as they do not reflect new molecular markers. These new markers affect prognosis, overall survival and treatment more than histological diagnosis. IDH1/2 mutation and 1p/19q codeletion are the most important molecular markers predicting patient prognosis in lower grade gliomas and secondary glioblastomas. IDH1/2 mutation is a marker of better prognosis than wild type IDH. Similarly, ATRX plays an important role in anaplastic astrocytomas and loss of ATRX expression positively affects treatment response in these tumors. Clinical studies suggest that 1p/19q codeletion is the most relevant prognostic marker in oligodendroglial tumors, probably because of tumor chemosensitivity. Besides 1p/19q codeletion, TERT promoter mutation is another important factor in overall survival. Patients with gliomas carrying combined IDH1/2 mutation and 1p/19q codeletion have the best prognosis compared to those with wild type IDH. Glioblastomas are highly malignant glial tumors. Despite the progress in understanding of tumor formation and development, they are still difficult to treat. Nevertheless, MGMT promoter methylation in GBM is the most important predictor of good treatment response. A specific EGFRvIII mutation is another potential treatment target. Recently, single nucleotide polymorphisms (SNP) were found as another, in this case inherited, factor that can have an impact on a patient´s prognosis and treatment response. In particular, rs55705857 in anaplastic oligodendroglioma G allele carriers have much better prognosis in comparison to those who carry A allele. These new findings confirm that the prognosis is affected by multiple factors, including inherited predisposition.

• Klíčová slova
• difuzní astrocytom, anaplastický oligodendrogliom, ATRX, MGMT, anaplastický astrocytom,
• MeSH
• astrocytom etiologie   genetika   MeSH
• chromozomální delece MeSH
• DNA modifikační methylasy MeSH
• DNA nádorová MeSH
• DNA-helikasy MeSH
• enzymy opravy DNA MeSH
• epigeneze genetická MeSH
• erbB receptory MeSH
• glioblastom etiologie   genetika   MeSH
• gliom * etiologie   genetika   MeSH
• isocitrátdehydrogenasa MeSH
• jaderné proteiny MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus genetika   MeSH
• lidé MeSH
• lidské chromozomy, pár 1 genetika   MeSH
• lidské chromozomy, pár 19 genetika   MeSH
• mutace MeSH
• nádorové biomarkery * genetika   MeSH
• nádorové supresorové proteiny MeSH
• nádory mozku etiologie   genetika   MeSH
• oligodendrogliom etiologie   genetika   MeSH
• prognóza * MeSH
• telomerasa MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Východiska: Mutace isocitrátdehydrogenázy 1 a 2 (IDH1/2) jsou slibným prognostickým biomarkerem gliálních nádorů. Cílem naší studie bylo ověřit prognostický efekt IDH1/2 mutací na skupině pacientů s gliálními nádory z České republiky při použití jednoduché a spolehlivé IDH genotypizace. Materiál a metody: U 145 pacientů s gliálními nádory bylo provedeno vyšetření tří nejčastějších IDH mutací IDH1 R132H, IDH1 R132C a IDH2 R172K pomocí kompetitivní polymerazové řetězové reakce (PCR) amplifikace amplikonů s odlišnou teplotou tání (competitive amplification of differentially melting amplicons – CADMA PCR). Dále byla stanovena metylace promotoru O6-metylguanine-DNA metyltransferáza (MGMT), počet kopií genů EGFR, p53, RB1, MDM2, CDKN2A a chromozomálních regionů 1p, 19q a 10p. Výsledky byly korelovány s klinickými charakteristikami pacientů. Výsledky: IDH mutace byly pozitivně asociovány s MGMT metylací (OR 3,08, 95% CI 1,387–7,282; p = 0,007), 1p/19q kodelecí (OR 8,85, 95% CI 2,367–42,786; p = 0,002) a negativně asociovány s EGFR amplifikací (OR 0,12, 95% CI 0,019–0,437; p = 0,006) a ztrátou 10p (OR 0,09, 95% CI 0,005–0,436; p = 0,019). Celkové přežívání ve skupině IDH-mutovaných glioblastomů bylo 25 měsíců, zatímco u IDH-wild-type glioblastomů pouze 9 měsíců (p = 0,035) a současně se přežívání pacientů s metylovaným vs. nemetylovaným promotorem MGMT významně nelišilo (p = 0,166). Závěr: Navzdory tomu, že IDH1/2 mutace jsou úzce asociovány s MGMT metylací u pacientů s gliálními nádory, ve skupině glioblastomů se IDH1/2 mutace jeví jako silnější prognostický marker než MGMT metylace a měly by být biomarkerem první volby pro určení prognózy gliálního nádoru, zvláště při použití genotypizační metody CADMA PCR.

Background: Mutations in isocitrate dehydrogenase 1 and 2 (IDH1/2) are a promising prognostic biomarker of gliomas. The purpose of our study was to examine the clinical prognostic properties of IDH1/2 mutations in a glioma patient cohort from the Czech Republic using an improved platform for simple and reliable IDH genotyping. Material and Methods: We retrospectively analyzed a group of 145 glioma patients by testing for the three most frequent IDH mutations, IDH1 R132H, IDH1 R132C, and IDH2 R172K, through the competitive amplification of differentially melting amplicons (CADMA) polymerase chain reaction (PCR). O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) promoter methylation, copy number of EGFR, p53, RB1, MDM2, CDKN2A genes, and deletions in 1p, 19q and 10p chromosomal regions were also analyzed and correlated with clinical characteristics. Results: Of 145 gliomas, 36 harbored IDH1 R132H mutation and 1 IDH1 R132C mutation. We did not detect any IDH2 R172K mutation. IDH1 mutations were positively associated with MGMT methylation (OR 3.08, 95% CI 1.387–7.282; p = 0.007), 1p/19q co-loss (OR 8.85, 95% CI 2.367–42.786; p = 0.002) and negatively associated with epidermal growth factor receptor amplification (OR 0.12, 95% CI 0.019–0.437; p = 0.006) and 10p loss (OR 0.09, 95% CI 0.005–0.436; p = 0.019). The overall survival of IDH-mutant was 25 months, but only 9 months in IDH-wild type gliomas (p = 0.035); at the same time, survival associated with methylated vs. unmethylated MGMT promoter did not significantly differ (p = 0.166). Conclusion: Despite IDH1 mutations being closely associated with MGMT methylation in glioma patients, IDH1 mutations in glioblastoma patients are stronger marker of overall survival than MGMT methylation and should be the marker of choice, especially when using genotyping by CADMA PCR.

• MeSH
• dospělí MeSH
• glioblastom * diagnóza   genetika   MeSH
• gliom * diagnóza   genetika   MeSH
• isocitrátdehydrogenasa MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nádorové biomarkery * MeSH
• polymerázová řetězová reakce MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři MeSH