Ribozomy jsou buněčné struktury zodpovědné za syntézu proteinů. Utvářejí se během složitého procesu, který se nazývá biogeneze ribozomů. Vrozené ribozomopatie jsou heterogenní skupinou onemocnění, jejichž příčinou jsou genetické abnormality způsobující narušení biogeneze a funkce ribozomů. Mutovány mohou být geny ribozomálních proteinů i dalších faktorů podílejících se na ribozomální biogenezi. Charakteristickým znakem vrozených ribozomopatií jsou tkáňově specifická poškození a zvýšené riziko rozvoje nádorových onemocnění. Nedávný výzkum navíc odhalil, že klinicky významné jsou i somatické mutace v genech pro ribozomální proteiny, jelikož se podílejí na procesu nádorové transformace. V tomto souhrnném článku je popsáno patofyziologické působení ribozomálních defektů na buněčné a molekulární úrovni i možné mechanizmy podporující onkogenezi. Článek dále pojednává o léčbě ribozomopatií a představuje nové terapeutické možnosti.
Ribosomes are cellular structures responsible for protein synthesis. They are formed during a complex process called ribosome biogenesis. Congenital ribosomopathies are a heterogeneous group of diseases caused by genetic abnormalities that disrupt ribosome biogenesis and function with causative mutations affecting genes encoding for ribosomal proteins or other factors involved in ribosome biogenesis. A hallmark of congenital ribosomopathies is tissue-specific damage and an increased risk of cancer development. In addition, recent research has revealed that somatic mutations in genes for ribosomal proteins are also clinically relevant as they are involved in the process of malignant transformation. In this review article, we describe the pathophysiological effects of ribosome dysfunction at the cellular and molecular level, as well as possible mechanisms promoting oncogenesis. The article also discusses current treatment of ribosomopathies and presents new therapeutic options.
- Klíčová slova
- ribozomopatie,
- MeSH
- biogeneze organel MeSH
- Diamondova-Blackfanova anemie genetika patofyziologie patologie terapie MeSH
- genetické nemoci vrozené farmakoterapie genetika klasifikace patofyziologie terapie MeSH
- krevní nemoci * farmakoterapie genetika klasifikace patofyziologie terapie MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- nádorový supresorový protein p53 MeSH
- ribozomy * patologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Diamond-Blackfan anemia (DBA) is predominantly underlined by mutations in genes encoding ribosomal proteins (RP); however, its etiology remains unexplained in approximately 25 % of patients. We previously reported a novel heterozygous RPS7 mutation hg38 chr2:g.3,580,153G > T p.V134F in one female patient and two asymptomatic family members, in whom mild anemia and increased erythrocyte adenosine deaminase (eADA) activity were detected. We observed that altered erythrocyte metabolism and oxidative stress which may negatively affect the lifespan of erythrocytes distinguishes the patient from her asymptomatic family members. Pathogenicity of the RPS7 p.V134F mutation was extensively validated including molecular defects in protein translational activity and ribosomal stress activation in the cellular model of this variant.
Diamond Blackfan anemia (DBA) is predominantly an autosomal dominant inherited red cell aplasia primarily caused by pathogenic germline variants in ribosomal protein genes. DBA due to pathogenic RPL35A variants has been associated with large 3q29 deletions and phenotypes not common in DBA. We conducted a multi-institutional genotype-phenotype study of 45 patients with DBA associated with pathogenic RPL35A germline variants and curated the variant data on 21 additional cases from the literature. Genotype-phenotype analyses were conducted comparing patients with large deletions versus all other pathogenic variants in RPL35A. Twenty-two of the 45 cases had large deletions in RPL35A. After adjusting for multiple tests, a statistically significant association was observed between patients with a large deletion and steroid-resistant anemia, neutropenia, craniofacial abnormalities, chronic gastrointestinal problems, and intellectual disabilities (p<0.01) compared with all other pathogenic variants. Non-large deletion pathogenic variants were spread across RPL35A with no apparent hot spot and 56% of the individual family variants were observed more than once. In this, the largest known study of DBA patients with pathogenic RPL35A variants, we determined that patients with large deletions have a more severe phenotype that is clinically different from those with non-large deletion variants. Genes of interest also deleted in the 3q29 region that could be associated with some of these phenotypic features include LMLN and IQCG. Management of DBA due to large RPL35A deletions may be challenging due to complex problems and require comprehensive assessments by multiple specialists including immunologic, gastrointestinal, and developmental evaluations to provide optimal multidisciplinary care.
- MeSH
- Diamondova-Blackfanova anemie * genetika MeSH
- fenotyp MeSH
- genetické asociační studie MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- ribozomální proteiny genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
- Research Support, N.I.H., Intramural MeSH
Diamond-Blackfan anemia (DBA) is a rare congenital erythroid aplasia, underlied by haploinsufficient mutations in genes coding for ribosomal proteins (RP) in approximately 70% of cases. DBA is frequently associated with somatic malformations, endocrine dysfunction and with an increased predisposition to cancer. Here we present clinical and genetic characteristics of 62 patients from 52 families enrolled in the Czech and Slovak DBA Registry. Whole exome sequencing (WES) and array comparative genomic hybridization (aCGH) were employed to identify causative mutations in newly diagnosed patients and in cases with previously unrecognized molecular pathology. RP mutation detection rate was 81% (50/62 patients). This included 8 novel point mutations and 4 large deletions encompassing some of the RP genes. Malignant or predisposing condition developed in 8/62 patients (13%): myelodysplastic syndrome in 3 patients; breast cancer in 2 patients; colorectal cancer plus ocular tumor, diffuse large B-cell lymphoma and multiple myeloma each in one case. These patients exclusively harbored RPL5, RPL11 or RPS19 mutations. Array CGH is beneficial for detection of novel mutations in DBA due to its capacity to detect larger chromosomal aberrations. Despite the importance of genotype-phenotype correlation in DBA, phenotypic differences among family members harboring an identical mutation were observed.
- MeSH
- Diamondova-Blackfanova anemie komplikace epidemiologie genetika MeSH
- genetické asociační studie MeSH
- lidé MeSH
- mutace * MeSH
- nádory etiologie MeSH
- registrace MeSH
- ribozomální proteiny genetika MeSH
- rodina MeSH
- sekvenování exomu MeSH
- srovnávací genomová hybridizace MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
- Slovenská republika MeSH
Přehledný článek přibližuje patofyziologii, molekulárně-genetickou podstatu a klinické projevy anémií ze skupiny vrozeného selhání kostní dřeně s postižením erytroidní linie. Zahrnuje nejnovější poznatky o třech onemocněních, jejichž podstata byla odhalena až v posledních letech díky pokrokům v oblasti molekulární genetiky: Diamondově-Blackfanově anémii, kongenitální dyserytropoetické anémii a Fanconiho anémii. Fanconiho anémie je do přehledu zařazena pro častou přítomnost makrocytózy nebo anémie při manifestaci onemocnění, u většiny pacientů se však postupně vyvíjí selhání všech hematopoetických linií. Cílem přehledu je upozornit současně na méně nápadné příznaky uvedených nemocí, které vedou k jejich přehlédnutí a pozdní diagnostice. V řadě případů je správná diagnóza stanovena až v dospělém věku nebo dokonce až při rozvoji maligního onemocnění. Včasná diagnóza je nezbytná ke stanovení správného léčebného postupu, diagnostice nemoci u členů rodiny, především při vyhledávání dárců kostní dřeně, a ke genetickému poradenství. Cílem práce je rovněž přispět ke včasné diagnostice anémií doprovázených typickými somatickými anomáliemi.
This review summarizes the pathophysiology, genetic background and clinical symptoms of anemias belonging to the group of inherited bone marrow failure syndromes with unilineage failure of erythropoiesis. It sums up the current knowledge of three diseases: Diamond-Blackfan anemia, congenital dyserythropoietic anemia and Fanconi anemia whose pathophysiology was elucidated in detail during the last decade, owing to the rapid development of new molecular-genetic techniques, especially next-generation sequencing. Fanconi anemia is included in this overview because of macrocytosis and/or anemia detected in the majority of the patients before they develop bone marrow failure. The paper also aims at pointing out typical associated anomalies in these diseases which might be overlooked and which can lead to early diagnosis. Unfortunately, the correct diagnosis is often established later in adulthood and, in some cases, as late as at the time of manifestation of malignant disease. Accurate and timely diagnosis of these conditions is extremely important for the determination of appropriate treatment approach, diagnosis of affected family members (especially in the process of bone marrow donor search), and genetic counselling, which can substantially influence the prognosis of these diseases.
- MeSH
- Diamondova-Blackfanova anemie diagnóza genetika patofyziologie terapie MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- Fanconiho anemie diagnóza genetika patofyziologie terapie MeSH
- glukokortikoidy MeSH
- kongenitální dyserytropoetická anemie diagnóza genetika patofyziologie terapie MeSH
- lidé MeSH
- nemoci kostní dřeně diagnóza patofyziologie vrozené MeSH
- prednison aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- ribozomy genetika patologie MeSH
- syndrom MeSH
- transfuze erytrocytů MeSH
- transplantace kmenových buněk MeSH
- vzácné nemoci diagnóza genetika patofyziologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- Diamondova-Blackfanova anemie genetika metabolismus MeSH
- erytroidní prekurzorové buňky metabolismus MeSH
- erytropoéza genetika MeSH
- lidé MeSH
- makrocytární anemie genetika metabolismus MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- onkogeny * MeSH
- promotorové oblasti (genetika) MeSH
- protoonkogenní protein c-fli-1 * metabolismus MeSH
- protoonkogeny * MeSH
- transkripční faktory Krüppel-like * metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Diamond-Blackfan anaemia is a rare disease caused by insufficient expression of ribosomal proteins and is characterized by erythroid hypoplasia often accompanied by growth retardation, congenital craniofacial and limb abnormalities. In addition, Diamond-Blackfan anaemia patients also exhibit a number of behavioural abnormalities. In this study we describe the behavioural effects observed in a new mouse mutant carrying a targeted single amino acid deletion in the ribosomal protein RPS19. This mutant, created by the deletion of arginine 67 in RPS19, exhibits craniofacial, skeletal, and brain abnormalities, accompanied by various neurobehavioural malfunctions. A battery of behavioural tests revealed a moderate cognitive impairment and neuromuscular dysfunction resulting in profound gait abnormalities. This novel Rps19 mutant shows behavioural phenotypes resembling that of the human Diamond-Blackfan anaemia syndrome, thus creating the possibility to use this mutant as a unique murine model for studying the molecular basis of ribosomal protein deficiencies.
- MeSH
- chůze (způsob) fyziologie MeSH
- Diamondova-Blackfanova anemie genetika patologie patofyziologie MeSH
- hydrocefalus patologie MeSH
- metoda rotující tyčky MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- mutace genetika MeSH
- mutantní kmeny myší MeSH
- myši inbrední C57BL MeSH
- nervosvalové spojení patologie patofyziologie MeSH
- nervový systém patologie patofyziologie MeSH
- paměť MeSH
- podmiňování (psychologie) MeSH
- pohyb MeSH
- ribozomální proteiny genetika MeSH
- strach MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Syndromy selhání kostní dřeně představují heterogenní skupinu onemocnění, která jsou charakterizovaná selháním kostní dřeně s cytopenií v periferní krvi, vrozenými anomáliemi orgánů a zvýšeným rizikem vzniku maligního onemocnění. Stupeň postižení kostní dřeně se může projevit různými změnami v krevním obraze od izolované cytopenie přes bicytopenii k těžké pancytopenii. Příčinou onemocnění jsou mutace genů kódujících proteiny, které se účastní důležitých buněčných pochodů: reparace poškozené DNA, biogeneze ribozomů, udržování délky telomer a regulace buněčného cyklu. Díky rozvoji metod molekulární biologie, především celogenomového sekvenování, byla v průběhu posledních 10 let odhalena řada vyvolávajících genetických defektů, což kromě pochopení patogeneze jednotlivých nemocí významně přispělo k lepšímu pochopení regulace hematopoezy i patofyziologie maligních onemocnění. Nové poznatky se staly základem definice nových skupin onemocnění, jako jsou ribozomopatie nebo telomeropatie. Odhalení genetického defektu jednotlivých nemocí je velmi důležité pro správnou strategii péče o pacienty a genetické poradenství. Cílem práce je shrnout přehled současných poznatků o této skupině onemocnění.
Inherited bone marrow failure syndromes are a heterogeneous group of diseases characterised by bone marrow failure with cytopenia in peripheral blood, associated somatic anomalies and increased tendency to malignancies. The degree of bone marrow damage can lead to various blood count changes from isolated cytopenia to bicytopenia or severe pancytopenia. The diseases in this group are caused by mutations in genes coding for proteins involved in important cellular processes such as DNA repair, ribosomal biogenesis, telomere maintenance and cell cycle regulation. Rapid development of new molecular-genetic techniques, especially next-generation sequencing, have led to the elucidation of several causative genetic defects. Besides the understanding of the pathogenesis of the different diseases, these new discoveries have significantly contributed to a better understanding of haematopoiesis regulation as well as the pathophysiology of malignancies. The new pieces of knowledge have enabled to create new disease groups such as ribosomopathies or telomeropathies. Revealing the genetic defect in individual diseases is extremely important for appropriate approach to treatment strategies and genetic counselling. The aim of the paper is to present the overview of current knowledge about this group of diseases.
- Klíčová slova
- reparace DNA, biogeneze ribozomů, ribozomopatie, syndrom hypoplastických chrupavek a vlasů, McKusickův typ metafyzální chondrodysplazie, těžká vrozená neutropenie, retikulární dysgeneze, TAR syndrom, amegakaryocytární trombocytopenie, Pearsonův syndrom, telomeropatie,
- MeSH
- Diamondova-Blackfanova anemie diagnóza genetika patofyziologie terapie MeSH
- dyskeratosis congenita diagnóza genetika patofyziologie terapie MeSH
- exokrinní pankreatická insuficience diagnóza genetika patofyziologie terapie MeSH
- Fanconiho anemie diagnóza genetika patofyziologie terapie MeSH
- genetické nemoci vrozené * diagnóza patofyziologie terapie MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- nemoci chrupavky diagnóza genetika patofyziologie MeSH
- nemoci kostní dřeně * diagnóza genetika patofyziologie terapie vrozené MeSH
- neutropenie diagnóza genetika patofyziologie terapie vrozené MeSH
- pancytopenie diagnóza genetika vrozené MeSH
- ribozomy genetika MeSH
- Shwachmanův-Diamondův syndrom MeSH
- syndrom MeSH
- syndromy imunologické nedostatečnosti diagnóza genetika patofyziologie terapie MeSH
- telomery genetika MeSH
- transplantace kmenových buněk MeSH
- trombocytopenie diagnóza genetika patofyziologie terapie MeSH
- vzácné nemoci diagnóza genetika patofyziologie terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Syndromy selhání kostní dřeně představují heterogenní skupinu onemocnění, která jsou charakterizovaná selháním kostní dřeně s cytopenií v periferní krvi, vrozenými anomáliemi orgánů a zvýšeným rizikem vzniku maligního onemocnění. Díky rozvoji metod molekulární biologie, především celogenomového sekvenování, se v posledních letech u pacientů s tímto onemocněním podařilo odhalit řadu vyvolávajících genetických defektů. Byly popsány kauzální mutace genů kódujících proteiny, které se účastní důležitých buněčných pochodů: reparace poškozené DNA, biogeneze ribozomů, udržování délky telomer a regulace buněčného cyklu. Tyto nálezy významně přispěly k lepšímu pochopení regulace hematopoézy i patofyziologie maligních onemocnění. Znalost genetického defektu je velmi důležitá pro správnou strategii sledování pacientů, genetického poradeství a stanovení optimálního léčebného postupu, který může významně ovlivnit prognózu těchto onemocnění.
Inherited bone marrow failure syndromes are a heterogenous group of diseases characterised by a bone marrow failure with cytopenia in peripheral blood, associated somatic anomalies and increased tendency to malignancies. Rapid development of new molecular-genetic techniques, especially next generation sequencing, led to the elucidation of several causative genetic defects. Mutations in genes coding for proteins involved in important cellular processes such as DNA damage, ribosomal biogenesis, telomere maintenance and cell cycle acivation have been found. These new discoveries led to better understanding of the many aspects of hematopoisis regulation and tumour biology. Deeper knowledge of these diseases is extremely important for appropriate approach to follow up, genetic counselling and treatment strategy, which can substantialy influence the prognosis do these diseases.
- Klíčová slova
- Pearsonův syndrom, amegakaryocytární trombocytopenie, Swachmanův-Diamondův syndrom, retikulární dysgeneze, syndrom hypoplastických chrupavek a vlasů, TAR syndrom,
- MeSH
- acyl-CoA-dehydrogenasa s dlouhým řetězcem nedostatek MeSH
- Diamondova-Blackfanova anemie diagnóza epidemiologie farmakoterapie genetika terapie MeSH
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- dyskeratosis congenita diagnóza epidemiologie genetika terapie MeSH
- exokrinní pankreatická insuficience diagnóza epidemiologie etiologie genetika terapie vrozené MeSH
- Fanconiho anemie diagnóza epidemiologie genetika terapie MeSH
- genetické nemoci vrozené * diagnóza epidemiologie genetika terapie MeSH
- hematopoéza genetika MeSH
- Hirschsprungova nemoc diagnóza epidemiologie genetika patofyziologie terapie MeSH
- kojenec MeSH
- leukopenie diagnóza genetika MeSH
- lidé MeSH
- lipomatóza diagnóza epidemiologie etiologie genetika terapie MeSH
- mitochondriální nemoci diagnóza genetika vrozené MeSH
- nemoci kostní dřeně * diagnóza epidemiologie etiologie farmakoterapie genetika klasifikace terapie MeSH
- neutropenie diagnóza epidemiologie genetika terapie vrozené MeSH
- osteochondrodysplazie diagnóza epidemiologie genetika patofyziologie terapie vrozené MeSH
- pancytopenie diagnóza epidemiologie etiologie genetika terapie MeSH
- syndromy imunologické nedostatečnosti diagnóza epidemiologie genetika terapie MeSH
- trombocytopenie diagnóza epidemiologie genetika terapie vrozené MeSH
- vlasy, chlupy abnormality MeSH
- vrozené poruchy metabolismu tuků diagnóza genetika terapie MeSH
- vrozené vady diagnóza epidemiologie genetika MeSH
- vzácné nemoci diagnóza epidemiologie etiologie farmakoterapie genetika terapie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
Friend leukemia virus integration 1 (Fli1) and erythroid Krüppel-like factor (EKLF) participate under experimental conditions in the differentiation of megakaryocytic and erythroid progenitor in cooperation with other transcription factors, cytokines, cytokine receptors, and microRNAs. Defective erythropoiesis with refractory anemia and effective megakaryopoiesis with normal or increased platelet count is typical for 5q- syndrome. We decided to evaluate the roles of EKLF and Fli1 in the pathogenesis of this syndrome and of another ribosomopathy, Diamond-Blackfan anemia (DBA). Fli1 and EKLF mRNA levels were examined in mononuclear blood and bone marrow cells from patients with 5q- syndrome, low-risk MDS patients with normal chromosome 5, DBA patients, and healthy controls. In 5q- syndrome, high Fli1 mRNA levels in the blood and bone marrow mononuclear cells were found. In DBA, Fli1 expression did not differ from the controls. EKLF mRNA level was significantly decreased in the blood and bone marrow of 5q- syndrome and in all DBA patients. We propose that the elevated Fli1 in 5q- syndrome protects megakaryocytic cells from ribosomal stress contrary to erythroid cells and contributes to effective though dysplastic megakaryopoiesis.
- MeSH
- buňky kostní dřeně metabolismus MeSH
- chromozomální delece MeSH
- CpG ostrůvky MeSH
- Diamondova-Blackfanova anemie genetika metabolismus MeSH
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- erytropoéza genetika MeSH
- genetická transkripce MeSH
- kvantitativní polymerázová řetězová reakce MeSH
- leukocyty mononukleární metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- lidské chromozomy, pár 5 genetika metabolismus MeSH
- makrocytární anemie genetika metabolismus MeSH
- messenger RNA biosyntéza krev MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- myelodysplastické syndromy genetika metabolismus MeSH
- protoonkogenní protein c-fli-1 biosyntéza genetika fyziologie MeSH
- ribozomální proteiny fyziologie MeSH
- transkripční faktory Krüppel-like biosyntéza genetika fyziologie MeSH
- trombopoéza genetika MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
