- MeSH
- bortezomib farmakologie MeSH
- chemorezistence * MeSH
- homeostáza MeSH
- inhibitory proteasomu farmakologie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- lipidy chemie MeSH
- metabolomika MeSH
- mitochondrie metabolismus MeSH
- mnohočetný myelom farmakoterapie MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- oligopeptidy farmakologie MeSH
- peroxid vodíku chemie MeSH
- proteasomový endopeptidasový komplex metabolismus MeSH
- protinádorové látky farmakologie MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie farmakologie MeSH
- reaktivní formy kyslíku metabolismus MeSH
- regulace genové exprese u nádorů MeSH
- sbalování proteinů MeSH
- senioři MeSH
- sfingomyeliny biosyntéza MeSH
- stanovení celkové genové exprese MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- dopisy MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
BACKGROUND: Extramedullary disease in multiple myeloma patients is an uncommon event occurring either at the time of diagnosis, or during disease progression/relapse. This manifestation is frequently associated with poor outcome and resistance to treatment. We evaluated chromosomal alterations of plasma cells of multiple myeloma patients with extramedullary relapse, either in the bone marrow (BM) or at extramedullary sites, and in previous BM collection by interphase fluorescence in situ hybridization. MATERIAL AND METHODS: Thirty-one patients [25 BM plasma cells (BMPCs), 18 extramedullary tumor plasma cells], of which 12 had paired samples of BM and extramedullary plasma cells and 14 had previous collection of BM, were investigated for the presence of chromosomal aberrations (CHAs): del(17)(p13), del(13)(q14), 14q32 disruption, t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23), gain(1)(q21), and hyperdiploidy status. RESULTS: Overall, in unrelated samples, t(4;14) was more prevalent in extramedullary plasma cells, and hyperdiploidy was more frequent in BMPCs. In paired samples, there was a higher frequency of del(13)(q14) and 14q32 disruption in BMPCs. Frequency of all studied CHAs was higher in BMPCs of extramedullary patients than in their previous sample collection. CONCLUSION: These data show that plasma cells harbor more aberrations during their transformation into extramedullary form.
- MeSH
- chromozomální aberace * MeSH
- dospělí MeSH
- hybridizace in situ fluorescenční MeSH
- kostní dřeň patologie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- metastázy nádorů MeSH
- mnohočetný myelom diagnóza genetika patologie MeSH
- nádorové biomarkery MeSH
- progrese nemoci MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- staging nádorů MeSH
- translokace genetická MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Poor outcome of extramedullary disease in multiple myeloma patients and lack of outcome predictors prompt continued search for new markers of the disease. In this report, we show circulating microRNA distinguishing multiple myeloma patients with extramedullary disease from myeloma patients without such manifestation and from healthy donors. MicroRNA-130a was identified by TaqMan Low Density Arrays and verified by quantitative PCR on 144 serum samples (59 multiple myeloma, 55 myeloma with extramedullary disease, 30 healthy donors) in test and validation cohorts as being down-regulated in myeloma patients with extramedullary disease. Circulating microRNA-130a distinguished myeloma patients with extramedullary disease from healthy donors with specificity of 90.0% and sensitivity of 77.1%, patients with extramedullary disease from newly diagnosed multiple myeloma patients with specificity of 77.1% and sensitivity of 34.3% in the test cohort and with specificity of 91.7% and sensitivity of 30.0% in the validation cohort of patients. Circulating microRNA-130a in patients with extramedullary myeloma was associated with bone marrow plasma cells infiltration. Further, microRNA-130a was decreased in bone marrow plasma cells obtained from patients with extramedullary myeloma in comparison to bone marrow plasma cells of myeloma patients without such manifestation, but it was increased in tumor site plasma cells of patients with extramedullary disease compared to bone marrow plasma cells of such patients (p<0.0001). Together, our data suggest connection between lower level of microRNA-130a and extramedullary disease and prompt further work to evaluate this miRNA as a marker of extramedullary disease in multiple myeloma.
- MeSH
- dospělí MeSH
- kostní dřeň patologie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mikro RNA analýza krev genetika MeSH
- mnohočetný myelom krev diagnóza genetika patologie MeSH
- nádorové biomarkery analýza krev genetika MeSH
- plazmatické buňky patologie MeSH
- prognóza MeSH
- regulace genové exprese u nádorů * MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- imunoglobulin M krev MeSH
- lidé MeSH
- mikro RNA krev genetika MeSH
- monoklonální gamapatie nejasného významu krev diagnóza genetika patologie MeSH
- nádorové biomarkery krev genetika MeSH
- regulace genové exprese MeSH
- ROC křivka MeSH
- Waldenströmova makroglobulinemie krev diagnóza genetika patologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- dopisy MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Inhibition of proteasome, a proteolytic complex responsible for the degradation of ubiquitinated proteins, has emerged as a powerful strategy for treatment of multiple myeloma (MM), a plasma cell malignancy. First-in-class agent, bortezomib, has demonstrated great positive therapeutic efficacy in MM, both in pre-clinical and in clinical studies. However, despite its high efficiency, a large proportion of patients do not achieve sufficient clinical response. Therefore, the development of a second-generation of proteasome inhibitors (PIs) with improved pharmacological properties was needed. Recently, several of these new agents have been introduced into clinics including carfilzomib, marizomib and ixazomib. Further, new orally administered second-generation PI oprozomib is being investigated. This review provides an overview of main mechanisms of action of PIs in MM, focusing on the ongoing development and progress of novel anti-proteasome therapeutics.
Multiple myeloma still remains incurable in the majority of cases prompting a further search for new and better prognostic markers. Emerging evidence has suggested that circulating microRNAs can serve as minimally invasive biomarkers for multiple myeloma and monoclonal gammopathy of undetermined significance. In this study, a global analysis of serum microRNAs by TaqMan Low Density Arrays was performed, followed by quantitative real-time PCR. The analyses revealed five deregulated microRNAs: miR-744, miR-130a, miR-34a, let-7d and let-7e in monoclonal gammopathy of undetermined significance, newly diagnosed and relapsed multiple myeloma when compared to healthy donors. Multivariate logistical regression analysis showed that a combination of miR-34a and let-7e can distinguish multiple myeloma from healthy donors with a sensitivity of 80.6% and a specificity of 86.7%, and monoclonal gammopathy of undetermined significance from healthy donors with a sensitivity of 91.1% and a specificity of 96.7%. Furthermore, lower levels of miR-744 and let-7e were associated with shorter overall survival and remission of myeloma patients. One-year mortality rates for miR-744 and let-7e were 41.9% and 34.6% for the 'low' expression and 3.3% and 3.9% for the 'high' expression groups, respectively. Median time of remission for both miR-744 and let-7e was approximately 11 months for the 'low' expression and approximately 47 months for the 'high' expression groups of myeloma patients These data demonstrate that expression patterns of circulating microRNAs are altered in multiple myeloma and monoclonal gammopathy of undetermined significance and miR-744 with let-7e are associated with survival of myeloma patients.
- MeSH
- chromozomální aberace MeSH
- kvantitativní polymerázová řetězová reakce MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mikro RNA genetika krev MeSH
- mnohočetný myelom * diagnóza genetika mortalita MeSH
- monoklonální gamapatie nejasného významu * MeSH
- nádorové biomarkery genetika krev MeSH
- prognóza MeSH
- progrese nemoci MeSH
- reprodukovatelnost výsledků MeSH
- ROC křivka MeSH
- sekvenční analýza hybridizací s uspořádaným souborem oligonukleotidů MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- shluková analýza MeSH
- staging nádorů MeSH
- stanovení celkové genové exprese MeSH
- studie případů a kontrol MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
Mnohočetný myelom je druhé nejčastější hematoonkologické onemocnění charakterizované klonální proliferací plazmatických buněk a produkcí monoklonálního imunoglobulinu. Jedná se o heterogenní onemocnění, avšak mnohé studie uvádějí, že dysregulace cyklinů D patří k sjednocujícím událostem v rané patogenezi mnohočetného myelomu. Téměř u všech pacientů s tímto onemocněním byla pozorována zvýšená exprese alespoň jednoho z cyklinů D, nicméně v mnoha případech je mechanizmus jejich zvýšené exprese neznámý. Kromě známých a dobře popsaných úloh cyklinů D v buněčném cyklu se ukazuje, že mají i jiné funkce, kterými mohou přispívat k progresi nádorových onemocnění. Cykliny D slouží také jako prognostický marker a ke klasifikaci podskupin mnohočetného myelomu. V tomto přehledovém článku se zaměřujeme na význam cyklinů D u mnohočetného myelomu.
Multiple myeloma is the second most common hematooncological disease characterized by clonal proliferation of plasma cells and monoclonal immunoglobulin production. It is a heterogenous disease; however, dysregulation of cyclins D seems to be an early unifying pathogenic event in multiple myeloma. In almost all patients, there is increased expression level of at least one of the cyclins D. Nevertheless, the mechanism of this increase is unknown in many cases. Next to well‐known roles of cyclins D in the cell cycle, they have many other functions contributing to tumor cell progression. Cyclins D are prognostic markers and are also used for subclassification of multiple myeloma. In this review, we focus on significance of cyclins D in multiple myeloma. Key words: multiple myeloma – cyclin D – pathogenesis – cell cycle regulation – TC groups This study was supported by scientific program of the Czech Ministry of Education, Youth and Sports MSM0021622434, Grant of the Ministry of Health NT14575, NT12130 and NT13190 and internal grant of Faculty of Medicine, Masaryk Univerzity MUNI/11/InGA17/2012. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers. Submitted: 12. 5. 2013 Accepted: 6. 6. 2013
- MeSH
- apoptóza MeSH
- buněčný cyklus * fyziologie MeSH
- cyklin D * fyziologie genetika metabolismus MeSH
- embryo savčí MeSH
- fosforylace MeSH
- hematopoéza MeSH
- lidé MeSH
- mnohočetný myelom * genetika patologie MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- molekulární biologie klasifikace MeSH
- myši MeSH
- oprava DNA genetika MeSH
- proteiny tepelného šoku HSP70 MeSH
- regulace genové exprese u nádorů MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Mnohočetný myelom, maligní onemocnění plazmatických buněk, zůstává stále velmi obtížně léčitelným hematoonkologickým onemocněním, pro které je nutné hledat nové možnosti terapie ovlivňující jak plazmocyty samotné, tak i mikroprostředí kostní dřeně. Klonální plazmocyty se vyznačují zvýšenou regulací ubikvitin-proteazomové kaskády, což zvyšuje jejich citlivost k působení inhibitorů proteazomu. Léčebné přístupy využívající inhibitory proteazomu patří do éry nových léků a v posledních letech se ukázaly být velice důležitou součástí léčby pacientů s mnohočetným myelomem. Prvním inhibitorem proteazomu schváleným pro léčbu mnohočetného myelomu se stal bortezomib, který vykazoval silné antimyelomové účinky. Bohužel, navzdory jeho vysoké účinnosti se u velkého procenta pacientů s mnohočetným myelomem pacientů po čase objevuje rezistence k jeho působení. Ve snaze překonat rezistenci k bortezomibu a vyvinout inhibitor proteazomu s lepším toxickým profilem byly vyvinuty inhibitory proteazomu druhé generace – carfilzomib, marizomib a MLN9708, které by mohly nadějně změnit průběh mnohočetného myelomu v onemocnění chronické.
Multiple myeloma, a plasma cell malignancy, still remains a hard-to-treat hematological disease that desperately needs new therapy targeting plasmocytes but also the bone marrow microenvironment. Clonal plasmocytes are characterized by increased regulation of ubiquitin-proteasome pathway which augments their sensitivity to proteasome inhibitors. Treatment strategies based on proteasome inhibitors belong to the era of new drugs, and they have become increasingly important for treatment of multiple myeloma in recent years. Bortezomib became the first proteasome inhibitor approved for the treatment of multiple myeloma and showed remarkable anti-myeloma activity. However, despite its high efficiency, a large proportion of patients have became bortezomib resistant. The second generation of proteasome inhibitors – carfilzomib, marizomib and MLN9708 – were developed in an effort to overcome bortezomib-resistance and find proteasome inhibitors with a better toxic profile. These drugs brought a chance that multiple myeloma would become a chronic disease.
- Klíčová slova
- MLN9708, marizomib, carfilzomib,
- MeSH
- bortezomib MeSH
- chemorezistence MeSH
- glycin analogy a deriváty farmakologie terapeutické užití MeSH
- inhibitory proteasomu * farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- kyseliny boronové farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- laktony farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- mnohočetný myelom * farmakoterapie MeSH
- nemoci periferního nervového systému chemicky indukované MeSH
- oligopeptidy farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- protinádorové látky škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- pyraziny farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- pyrroly farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- sloučeniny boru farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
