BACKGROUND: Tay-Sachs disease (TSD) is an inherited neurodegenerative disorder caused by a lysosomal β-hexosaminidase A deficiency due to mutations in the HEXA gene. The late-onset form of disease (LOTS) is considered rare, and only a limited number of cases have been reported. The clinical course of LOTS differs substantially from classic infantile TSD. METHODS: Comprehensive data from 14 Czech patients with LOTS were collated, including results of enzyme assays and genetic analyses. RESULTS: 14 patients (9 females, 5 males) with LOTS were diagnosed between 2002 and 2018 in the Czech Republic (a calculated birth prevalence of 1 per 325,175 live births). The median age of first symptoms was 21 years (range 10-33 years), and the median diagnostic delay was 10.5 years (range 0-29 years). The main clinical symptoms at the time of manifestation were stammering or slurred speech, proximal weakness of the lower extremities due to anterior horn cell neuronopathy, signs of neo- and paleocerebellar dysfunction and/or psychiatric disorders. Cerebellar atrophy detected through brain MRI was a common finding. Residual enzyme activity was 1.8-4.1% of controls. All patients carried the typical LOTS-associated c.805G>A (p.Gly269Ser) mutation on at least one allele, while a novel point mutation, c.754C>T (p.Arg252Cys) was found in two siblings. CONCLUSION: LOTS seems to be an underdiagnosed cause of progressive distal motor neuron disease, with variably expressed cerebellar impairment and psychiatric symptomatology in our group of adolescent and adult patients. The enzyme assay of β-hexosaminidase A in serum/plasma is a rapid and reliable tool to verify clinical suspicions.
- MeSH
- dospělí MeSH
- duševní poruchy diagnostické zobrazování epidemiologie psychologie MeSH
- kohortové studie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- mozeček diagnostické zobrazování MeSH
- svalová atrofie diagnostické zobrazování epidemiologie psychologie MeSH
- Tay-Sachsova nemoc diagnostické zobrazování epidemiologie psychologie MeSH
- věk při počátku nemoci MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
BACKGROUND: Niemann-Pick disease type C (NPC) is a rare, fatal neurovisceral disorder with autosomal recessive inheritance, and featuring striking clinical variability dependent on the age at onset of neurological symptoms. We report data from a large cohort of 56 Czech patients with NPC diagnosed over a period of 37 years. METHODS: An observational, retrospective analysis of historic and current clinical and laboratory information was performed among all NPC patients originating from the area of the contemporary Czech Republic and diagnosed between 1975 and 2012. All patients with ≥1 positive diagnostic test and relevant clinical information were included. Data on diagnostic methods (histopathological and/or ultrastructural; biochemical; genetic), clinical status and general information on treatment were collated. Data were examined in accordance with international guidelines for the management of NPC. RESULTS: Between 1975 and 1985 diagnoses were based exclusively on specific histopathological findings, often at autopsy. Bone marrow smear (BMS) analyses have proved to be a very specific indicator for NPC and have become an important part of our diagnostic algorithm. Filipin staining and cholesterol esterification assays became the definitive diagnostic tests after 1985 and were applied in 24 of our patients. Since 2005, more and more patients have been assessed using NPC1/NPC2 gene sequencing. Twelve patients were diagnosed with neonatal/early-infantile onset NPC, 13 with the late-infantile onset form, 20 with the juvenile onset form, and nine with the adolescent/adult onset form. Two diagnosed patients remained neurologically asymptomatic at study completion. Nineteen patients were siblings. Causal NPC1 mutations were determined in 38 patients; two identical NPC2 mutations were identified in one patient. In total, 30 different mutations were identified, 14 of which have been confirmed as novel. The frequency of individual mutated NPC1 alleles in our cohort differs compared with previous published data: the most frequent mutant NPC1 allele was p.R1186H (n = 13), followed by p.P1007A (n = 8), p.S954L (n = 8) and p.I1061T (n = 4). CONCLUSIONS: These data demonstrate the evolution of the diagnostic process in NPC over the last four decades. We estimate the contemporary birth prevalence of NPC in the Czech Republic at 0.93 per 100,000.
- MeSH
- lidé MeSH
- Niemannova-Pickova nemoc typu C diagnóza epidemiologie patofyziologie MeSH
- retrospektivní studie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
Niemann-Pickova choroba typ C je autozomálně recesivně dědičné lysozomální onemocnění, klinicky charakterizované věkově specifickou symptomatologií, s možností manifestace od novorozeneckého věku do pozdní dospělosti. S výjimkou neonatální formy s cholestázou, respiračním selháním a hepatosplenomegalií jde v dalších věkových kategoriích o nemoc vysloveně neurodegenerativní, často doprovázenou splenomegalií. Příčinou je funkční porucha membránového systému pozdního endozomu/lysozomu s akumulací neesterifikovaného cholesterolu a glykosfingolipidů v důsledku mutací v genech NPC1 (95 % případů) nebo NPC2 (5 % případů), kódujících lysozomální membránový protein NPC1 a solubilní protein NPC2. Základem diagnostiky je správné zhodnocení klinických symptomů s přihlédnutím k věku nemocného. Podezření potvrdí specifické testy v tkáňové kultuře fibroblastů a/nebo molekulárně genetická analýza uvedených genů. Aktuální možnost léčby spočívá v podávání reverzibilního inhibitoru glukosylceramidsyntázy (miglustat), potenciálně stabilizujícího průběh nemoci, experimentálně slibná aplikace cyklodextrinu vstupuje do fáze klinického testování. Komplexní diagnostika je v ČR dostupná prostřednictvím Ústavu dědičných metabolických poruch (diagnóza stanovena u 67 pacientů, z toho 42 českých).
Niemann-Pick disease type C is an autosomal recessive lysosomal disorder clinically characterized by age-specific symptomatology with possible manifestation any time from neonatal age to late adulthood. Except for its neonatal form with cholestasis, respiratory failure and hepatosplenomegaly, the disease presents as a neurodegenerative disorder, frequently with splenomegaly. Pathophysiology involves dysfunction of the late endosome/lysosome membraneous system with accumulation of unesterified cholesterol and glycosphingolipids due to mutations in the NPC1 and NPC2 genes coding the corresponding lysosomal proteins. Results of clinical examination must be confirmed by specific loading tests in cultivated fibroblasts and/or molecular genetic analysis of the concerned genes. In the last years the disease is treated with a reversible glucosylceramide synthase inhibitor miglustat, potentially stabilizing its course. Recently, clinical testing of cyclodextrin has been initiated. In the Czech Republic, comprehensive diagnostics is available at The Institute of Inherited Metabolic Disorders (67 confirmed patients including 42 Czechs).
- Klíčová slova
- neesterifikovaný cholesterol, gen NPC1, gen NPC2, miglustat, cyklodextrin, ZAVESCA,
- MeSH
- 1-deoxynojirimycin analogy a deriváty terapeutické užití MeSH
- cholesterol metabolismus MeSH
- cyklodextriny terapeutické užití MeSH
- diagnostické techniky a postupy MeSH
- esterifikace MeSH
- financování organizované MeSH
- genetická predispozice k nemoci MeSH
- klinický obraz nemoci MeSH
- lidé MeSH
- membránové glykoproteiny genetika MeSH
- Niemannova-Pickova nemoc typu C diagnóza klasifikace patofyziologie MeSH
- prenatální diagnóza MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Glutarová acidurie II. typu neboli mnohočetný deficit acyl-CoA dehydrogenáz (MIM 231680) je klinicky i geneticky heterogenní, autozomálně recesivně dědičná metabolická porucha, biochemicky charakterizovaná akumulací specifických metabolitů v důsledku omezené kapacity flavinových dehydrogenáz předávajících elektrony do systému elektrony přenášejícího flavoproteinu (ETF) a elektrony přenášející flavoprotein:ubichinon oxidoreduktázy (ETF:QO). Klinické fenotypy zahrnují mimo letální neonatální formy také onemocnění s pozdním začátkem, jejichž hlavním projevem je kromě atak hypoketotické hypoglykemie myopatický syndrom s proximálním maximem. Incidenci myopatické formy glutarové acidurie II. typu literární zdroje neuvádějí, nicméně díky snadnější dostupnosti moderních diagnostických metod, včetně tandemové hmotnostní spektrometrie, a rostoucí informovanosti kliniků trvale stoupá počet nově diagnostikovaných pacientů. Kazuistika našeho pacienta, diagnostikovaného poprvé v České republice až na úrovni DNA, ilustruje jak klinický průběh onemocnění, tak možnosti diagnostiky a terapie, a mohla by tak být inspirací pro neurologickou praxi.
Glutaric aciduria type II or multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MIM 231680) is an autosomal recessively inherited disorder with heterogeneous clinical manifestation and genetic background, biochemically characterized by the accumulation of specific metabolites sourcing from the deficient capacity of flavin oxidative enzymes transferring electrons into the system of electron-transfer flavoprotein (ETF) and electron-transfer flavoprotein: ubiquinone oxidoreductase (ETF:QO). Clinical phenotypes include not only the lethal neonatal forms, but also the late-onset disorder, which usually manifests with proximal myopathic syndrome and sometimes with attacks of hypoketotic hypoglycemia. The incidence of the myopathic form of type II glutaric aciduria has not been determined; nevertheless, owing to easier access to novel diagnostic methods, including tandem mass spectrometry, and the ever increasing awareness of clinicians, the number of diagnosed patients has been growing constantly. The case report of our patient, for the first time diagnosed on the DNA level in the Czech Republic, illustrates not only the clinical course of the disease, but also the possibilities of diagnostics and therapy. It might serve as an inspiration for neurological practice.
- MeSH
- biopsie metody využití MeSH
- diagnostické techniky neurologické využití MeSH
- dospělí MeSH
- elektromyografie metody využití MeSH
- financování organizované MeSH
- genetické markery MeSH
- klinické laboratorní techniky metody využití MeSH
- klinický obraz nemoci MeSH
- lidé MeSH
- mnohočetný deficit acyl-CoA dehydrogenáz diagnóza etiologie terapie MeSH
- myotonické poruchy diagnóza etiologie terapie MeSH
- riboflavin terapeutické užití MeSH
- sacharidy terapeutické užití MeSH
- tandemová hmotnostní spektrometrie metody využití MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
