Niemann-Pickova choroba typ C je autozomálně recesivně dědičné lysozomální onemocnění, klinicky charakterizované věkově specifickou symptomatologií, s možností manifestace od novorozeneckého věku do pozdní dospělosti. S výjimkou neonatální formy s cholestázou, respiračním selháním a hepatosplenomegalií jde v dalších věkových kategoriích o nemoc vysloveně neurodegenerativní, často doprovázenou splenomegalií. Příčinou je funkční porucha membránového systému pozdního endozomu/lysozomu s akumulací neesterifikovaného cholesterolu a glykosfingolipidů v důsledku mutací v genech NPC1 (95 % případů) nebo NPC2 (5 % případů), kódujících lysozomální membránový protein NPC1 a solubilní protein NPC2. Základem diagnostiky je správné zhodnocení klinických symptomů s přihlédnutím k věku nemocného. Podezření potvrdí specifické testy v tkáňové kultuře fibroblastů a/nebo molekulárně genetická analýza uvedených genů. Aktuální možnost léčby spočívá v podávání reverzibilního inhibitoru glukosylceramidsyntázy (miglustat), potenciálně stabilizujícího průběh nemoci, experimentálně slibná aplikace cyklodextrinu vstupuje do fáze klinického testování. Komplexní diagnostika je v ČR dostupná prostřednictvím Ústavu dědičných metabolických poruch (diagnóza stanovena u 67 pacientů, z toho 42 českých).

Niemann-Pick disease type C is an autosomal recessive lysosomal disorder clinically characterized by age-specific symptomatology with possible manifestation any time from neonatal age to late adulthood. Except for its neonatal form with cholestasis, respiratory failure and hepatosplenomegaly, the disease presents as a neurodegenerative disorder, frequently with splenomegaly. Pathophysiology involves dysfunction of the late endosome/lysosome membraneous system with accumulation of unesterified cholesterol and glycosphingolipids due to mutations in the NPC1 and NPC2 genes coding the corresponding lysosomal proteins. Results of clinical examination must be confirmed by specific loading tests in cultivated fibroblasts and/or molecular genetic analysis of the concerned genes. In the last years the disease is treated with a reversible glucosylceramide synthase inhibitor miglustat, potentially stabilizing its course. Recently, clinical testing of cyclodextrin has been initiated. In the Czech Republic, comprehensive diagnostics is available at The Institute of Inherited Metabolic Disorders (67 confirmed patients including 42 Czechs).

• Klíčová slova
• neesterifikovaný cholesterol, gen NPC1, gen NPC2, miglustat, cyklodextrin, ZAVESCA,
• MeSH
• 1-deoxynojirimycin analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• cholesterol metabolismus   MeSH
• cyklodextriny terapeutické užití   MeSH
• diagnostické techniky a postupy MeSH
• esterifikace MeSH
• financování organizované MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• klinický obraz nemoci MeSH
• lidé MeSH
• membránové glykoproteiny genetika   MeSH
• Niemannova-Pickova nemoc typu C diagnóza   klasifikace   patofyziologie   MeSH
• prenatální diagnóza MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Niemannova-Pickova choroba typu C je autosomálně recesivně dědičné střídavé onemocnění vyskytující se panetnicky s incidencí cca 1 : 150 000. Genetická mutace genu NPC1 nebo NPC2 má za následek poruchu transportu a esterifikace cholesterolu uvnitř buňky. V lyzosomech se hromadí neesterifikovaný cholesterol, sfingomyelin, fosfolipidy a glykosfingolipidy Klinická manifestace Niemannovy-Pickovy choroby typu C je závislá na věku a projevy onemocnění zahrnují kromě hepatosplenomegalie mentální retardaci, poruchy chůze, kataplexii a ataxii doprovázené parézou vertikálního pohledu. Onemocnění nebývá pro variabilitu klinických projevů rozpoznáno, je nesprávně diagnostikováno nebo je zjištěno opožděně a postiženým bývá podávána nevhodná léčba. Plnému rozvoji onemocnění mohou předcházet psychotické příznaky, halucinace nebo agresivní chování. Vzhledem k tomu, že existuje léčba, je nezbytné zvýšit povědomí o této chorobě a její diagnostice tak, aby mohla být včas zahájena její adekvátní terapie.

Niemann-Pick disease type C is a rare and fatal inherited autosomal recessive disease caused by mutations in either the NPC1 or NPC2 genes and leads to the inhibition of unesterified cholesterol glycosphingolipids transport and intracellular accumulation in the brain, liver and spleen. Disease affects both infants and adults with neurological symptoms varying with age of onset. Symptoms include mental retardation, gait problems, cataplexy and ataxia with the most common characteristic being vertical supranuclear gaze palsy. People suffering from Niemann-Pick disease presenting with neuropsychiatric symptoms in combination with delayed onset are often misdiagnosed as other major psychiatric disorders and may thus be prescribed inappropriate treatments. Non-motor signs often precede the first notable clinical motor symptoms in adult Niemann-Pick disease including neuropsychiatric illness in the form of schizophrenia-like psychotic disorders, hallucinations or/and aggressive behaviours. Improved awareness of Niemann-Pick disease and its symptoms among clinicians is essential for better disease detection, since patients diagnosed with chronic psychiatric illness and concomitant neurological impairments managed with antipsychotic drugs may have this disease.

• Klíčová slova
• gen NPC2, gen NPC1, neuropsychiatrická onemocnění,
• MeSH
• 1-deoxynojirimycin analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• genetická predispozice k nemoci genetika   MeSH
• glykosfingolipidy MeSH
• lidé MeSH
• lyzozomální nemoci z ukládání diagnóza   terapie   MeSH
• membrány MeSH
• neurologické manifestace MeSH
• Niemannova-Pickova nemoc typu C diagnóza   genetika   metabolismus   MeSH
• pohyby očí genetika   MeSH
• psychotické poruchy epidemiologie   etiologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Niemann-Pick disease type C1 (NPC1) is a severe neurovisceral lysosomal storage disorder with significant psychosocial impacts for affected families and, due to financial costs, also for the healthcare systems. Accurate NPC1 diagnostics are fundamental prerequisites for any therapy. Moreover, drugs currently used for clinical treatment of NPC, even though not targeting the primary cause, are expensive and their application must be rationalized. The aim of the project is to characterize molecular consequences of NPC1 mutations on mRNA and protein levels and to test selected mutants for their responsiveness to chaperone treatment. NPC1 promoter will be studied to show if its polymorphisms or other sequence variants influence transcription levels and thus contribute to NPC1 pathogenesis. The results of the laboratory analyses correlated to clinical severity and quality-of-life data will enable a critical selection of standards to be embedded into newly introduced diagnostic algorithm of NPC1 disease.

Niemann-Pickova choroba typ C1 (NPC1) je závažné neuroviscerální lysosomální střádací onemocnění s významnými psychosociálními dopady pro postižené rodiny a z hlediska finančního i pro zdravotní systém jako celek. Kauzální terapie NPC1 není v tuto chvíli dostupná. Aplikace přípravků zaváděných do klinické praxe je nákladná a proto je rychlá a efektivní diagnostika NPC1 nutným předpokladem úspěchu terapeutického zásahu, stejně jako racionalizace jejich podání. V projektu navrhovaná specifikace molekulárně patofysiologických důsledků mutací genu NPC1 na úrovni mRNA a proteinu pomůže určit efekt nových způsobů léčby. Funkční studie promotorové oblasti genu NPC1 ukáže, zda polymorfismy nebo další nalezené genetické změny ovlivňují úroveň transkripce a tím se podílejí na molekulární patogenezi NPC1. Navrhovaná laboratorní vyšetření v korelaci s klinickými údaji umožní určit nejen postupy vhodné k zařazení mezi diagnostické standardy ale i jejich využitelnost v nově vytvářeném diagnostickém algoritmu NPC1.

• MeSH
• algoritmy MeSH
• diagnostické techniky molekulární metody   normy   MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• dospělí MeSH
• genetická transkripce MeSH
• imunohistochemie MeSH
• kvalita života MeSH
• messenger RNA analýza   MeSH
• mladiství MeSH
• mutace MeSH
• Niemannova-Pickova nemoc typu C diagnóza   MeSH
• polymorfismus genetický MeSH
• psychosociální deprivace MeSH
• socioekonomické faktory MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• mladiství MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• neurologie
• genetika, lékařská genetika
• biologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Niemann-Pick type C disease (NPC) can present in any age and especially in adulthood it may be misdiagnosed or detected late. The novel diagnostic test for NPC is based on loading of cells with cholesterol-dextran nanoparticles (Chol/Dex) in order to amplify the differences in metabolite levels between NPC controls and patients. Deuterium-labeled cholesterol in Chol/Dex will enable quantification of endocytosed cholesterol by tandem-mass spectrometry. Optimized test will be evaluated in more than 25 skin fibroblast cell lines from patients with different forms of NPC; cholesterol/cholesteryl ester ratio will be calculated. Cell lines homozygous for frequent variants in NPC1 gene implicated in adult forms of NPC will be created by genome editing using CRISPR-Cas9 and evaluated using the Chol/Dex-based test to determine their pathogenicity. The test will be adapted to white blood cells and cultured lymphocytes and its usefulness for diagnostics of NPC will be evaluated.

Niemann-Pickova choroba typu C (NPC) se může projevit poprvé v jakémkoli věku a zejména v dospělosti může být diagnostikována pozdě nebo chybně. Nový kvantitativní diagnostický test pro NPC, který podstatně usnadní diagnostiku nemoci, je založen na zátěži buněk cholesterol-dextranovými nanočásticemi (Chol/Dex) pro zvýraznění rozdílů v koncentracích metabolitů mezi pacienty s NPC a kontrolami. Deuterovaný cholesterol v Chol/Dex dovolí kvantifikaci endocytovaného cholesterolu tandemovou hmotnostní spektrometrií. Optimalizovaný test bude proveden ve více než 25 kulturách kožních fibroblastů pacientů s různými formami NPC a bude vypočítán poměr cholesterol/cholesteryl ester. Technikou CRISPR-Cas9 připravíme buněčné linie homozygotní pro časté varianty v genu NPC1 spojované s dospělou formou nemoci a pomocí testu určíme jejich patogenitu. Test bude upraven pro užití v bílých krvinkách a kultivovaných lymfocytech a bude zhodnoceno jeho možné diagnostické využití.

• MeSH
• alely MeSH
• cholesterol MeSH
• dextrany MeSH
• hmotnostní spektrometrie metody   MeSH
• lidé MeSH
• nemoci s pozdním začátkem diagnóza   MeSH
• Niemannova-Pickova nemoc typu C diagnóza   MeSH
• protein Cas9 MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• neurologie
• genetika, lékařská genetika
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Niemannova-Pickova choroba typ C (NPC) je zriedkavé autozomálne recesívne neuroviscerálne ochorenie zo skupiny lyzozómových porúch, zapríčinené defektom v lipidovom metabolizme. Najčastejšou formou je neskorá detská a juvenilná forma NPC. Diagnóza je založená na stanovení akumulácie voľného cholesterolu v lyzozómoch a na redukcii cholesterolovej esterifikácie vo fibroblastoch (Filipínový test). Ochorenie je podmienené mutáciou génu NPC1 (95 %) a NPC2 (4 %). V liečbe sa uplatňuje miglustat na princípe redukcie patologického substrátu s cieľom zastaviť progresiu ochorenia.

Niemann-Pick disease type C (NPC) is a rare autosomal recessive neurovisceral disease from the group of lysosomal disorders caused by a defect in lipid metabolism. The most common forms are late-infantile and juvenile NPC. The diagnosis is based on the assessment of build-up of free cholesterol in lysosomes and the reduction in cholesterol esterification in fibroblasts (Filipin test). The disease is caused by mutations in the NPC1 (95 %) and NPC2 (4 %) genes. The treatment employs miglustat aimed at reducing the pathological substrate in order to stop the progression of the disease.

• MeSH
• 1-deoxynojirimycin aplikace a dávkování   MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• Niemannova-Pickova nemoc typu C dietoterapie   farmakoterapie   genetika   MeSH
• patologické stavy, příznaky a symptomy MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH