Miglustat has been indicated for the treatment of Niemann-Pick disease type C (NP-C) since 2009. The aim of this observational study was to assess the effect of miglustat on long-term survival of patients with NP-C. Data for 789 patients from five large national cohorts and from the NPC Registry were collected and combined. Miglustat-treated and untreated patients overall and within sub-groups according to age-at-neurological-onset, that is, early infantile-onset (<2 years), late infantile-onset (2 to <6 years), juvenile-onset (6 to <15 years), and adolescent/adult-onset (≥15 years) were analysed and compared. Survival was analysed from the time of first neurological manifestation (Neurological onset group, comprising 669 patients) and from diagnosis (Diagnosis group, comprising 590 patients) using a Cox proportional hazard model adjusted for various covariates. Overall, 384 (57.4%) patients in the Neurological onset group and 329 (55.8%) in the Diagnosis group were treated with miglustat. Miglustat treatment was associated with a significant reduction in risk of mortality in both groups (entire Neurological onset group, Hazard ratio [HR] = 0.51; entire Diagnosis group, HR = 0.44; both P < .001). The effect was observed consistently in all age-at-neurological-onset sub-groups (HRs = 0.3 to 0.7) and was statistically significant for late infantile-onset patients in both groups (Neurological onset group, HR = 0.36, P < .05; Diagnosis group, HR = 0.32, P < .01), and juvenile-onset patients in the Diagnosis group only (HR = 0.30, P < .05). Despite the limitations of the data that urge cautious interpretation, the findings are consistent with a beneficial effect of miglustat on survival in patients with NP-C.

• MeSH
• 1-deoxynojirimycin analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• analýza přežití MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• inhibitory enzymů MeSH
• internacionalita MeSH
• kojenec MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• Niemannova-Pickova nemoc typu C farmakoterapie   mortalita   MeSH
• novorozenec MeSH
• předškolní dítě MeSH
• registrace MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• kojenec MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• novorozenec MeSH
• předškolní dítě MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• pozorovací studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

BACKGROUND: Niemann-Pick disease Type C (NP-C) is a lysosomal lipid storage disorder characterized by progressive neurodegenerative symptomatology. The signs and symptoms of NP-C vary with age at disease onset, and available therapies are directed at alleviating symptoms and stabilizing disease progression. We report the characteristics and factors related to disease progression, and analyze the effect of miglustat treatment on disease progression and patient survival using NP-C disability scales. METHODS: This retrospective, observational chart review included patients with NP-C from five expert NP-C centers. Patient disability scores were recorded using three published NP-C disability scales, and a unified disability scale was developed to allow comparison of data from each scale. Disease progression was represented by scores on the unified NP-C disability scale. Patients were stratified as infantile (< 4 years), juvenile (≥ 4 - < 16 years), and adult (≥ 16 years) based on age at diagnosis, and treated ≥1 year and non-treated/treated < 1 year based on the duration of miglustat treatment. RESULTS: The analysis included 63 patients; the majority (61.9%) were on miglustat therapy for ≥1 year. Ataxia and clumsiness/frequent fall were the most common neurologic symptoms across age groups, whereas, hypotonia and delayed developmental milestones were specific to infantile patients. In both infantile and juvenile patients, visceral signs preceded diagnosis and neurologic signs were noted at or shortly after diagnosis. Adult patients presented with a range of visceral, neurologic, and psychiatric signs in years preceding diagnosis. Patients on miglustat therapy for ≥1 year had a lower mean annual disease progression compared with those untreated/treated < 1 year (1.32 vs 3.54 points/year). A significant reduction in annual disease progression in infantile patients, and a trend towards reduced disease progression in juvenile patients after ≥1 year of miglustat treatment, translated into higher age at last contact or death in these groups. CONCLUSIONS: The type and onset of symptoms varied across age groups and were consistent with descriptions of NP-C within the literature. Miglustat treatment was associated with a reduced rate of disability score worsening in infantile and juvenile patients, both in agreement with increased age at last contact.

• MeSH
• 1-deoxynojirimycin analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• lineární modely MeSH
• mladiství MeSH
• Niemannova-Pickova nemoc typu C farmakoterapie   patologie   MeSH
• předškolní dítě MeSH
• prognóza MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Niemann-Pickova choroba typ C je autozomálně recesivně dědičné lysozomální onemocnění, klinicky charakterizované věkově specifickou symptomatologií, s možností manifestace od novorozeneckého věku do pozdní dospělosti. S výjimkou neonatální formy s cholestázou, respiračním selháním a hepatosplenomegalií jde v dalších věkových kategoriích o nemoc vysloveně neurodegenerativní, často doprovázenou splenomegalií. Příčinou je funkční porucha membránového systému pozdního endozomu/lysozomu s akumulací neesterifikovaného cholesterolu a glykosfingolipidů v důsledku mutací v genech NPC1 (95 % případů) nebo NPC2 (5 % případů), kódujících lysozomální membránový protein NPC1 a solubilní protein NPC2. Základem diagnostiky je správné zhodnocení klinických symptomů s přihlédnutím k věku nemocného. Podezření potvrdí specifické testy v tkáňové kultuře fibroblastů a/nebo molekulárně genetická analýza uvedených genů. Aktuální možnost léčby spočívá v podávání reverzibilního inhibitoru glukosylceramidsyntázy (miglustat), potenciálně stabilizujícího průběh nemoci, experimentálně slibná aplikace cyklodextrinu vstupuje do fáze klinického testování. Komplexní diagnostika je v ČR dostupná prostřednictvím Ústavu dědičných metabolických poruch (diagnóza stanovena u 67 pacientů, z toho 42 českých).

Niemann-Pick disease type C is an autosomal recessive lysosomal disorder clinically characterized by age-specific symptomatology with possible manifestation any time from neonatal age to late adulthood. Except for its neonatal form with cholestasis, respiratory failure and hepatosplenomegaly, the disease presents as a neurodegenerative disorder, frequently with splenomegaly. Pathophysiology involves dysfunction of the late endosome/lysosome membraneous system with accumulation of unesterified cholesterol and glycosphingolipids due to mutations in the NPC1 and NPC2 genes coding the corresponding lysosomal proteins. Results of clinical examination must be confirmed by specific loading tests in cultivated fibroblasts and/or molecular genetic analysis of the concerned genes. In the last years the disease is treated with a reversible glucosylceramide synthase inhibitor miglustat, potentially stabilizing its course. Recently, clinical testing of cyclodextrin has been initiated. In the Czech Republic, comprehensive diagnostics is available at The Institute of Inherited Metabolic Disorders (67 confirmed patients including 42 Czechs).

• Klíčová slova
• neesterifikovaný cholesterol, gen NPC1, gen NPC2, miglustat, cyklodextrin, ZAVESCA,
• MeSH
• 1-deoxynojirimycin analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• cholesterol metabolismus   MeSH
• cyklodextriny terapeutické užití   MeSH
• diagnostické techniky a postupy MeSH
• esterifikace MeSH
• financování organizované MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• klinický obraz nemoci MeSH
• lidé MeSH
• membránové glykoproteiny genetika   MeSH
• Niemannova-Pickova nemoc typu C diagnóza   klasifikace   patofyziologie   MeSH
• prenatální diagnóza MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Niemannova-Pickova choroba typ C (NPC) je zriedkavé autozomálne recesívne neuroviscerálne ochorenie zo skupiny lyzozómových porúch, zapríčinené defektom v lipidovom metabolizme. Najčastejšou formou je neskorá detská a juvenilná forma NPC. Diagnóza je založená na stanovení akumulácie voľného cholesterolu v lyzozómoch a na redukcii cholesterolovej esterifikácie vo fibroblastoch (Filipínový test). Ochorenie je podmienené mutáciou génu NPC1 (95 %) a NPC2 (4 %). V liečbe sa uplatňuje miglustat na princípe redukcie patologického substrátu s cieľom zastaviť progresiu ochorenia.

Niemann-Pick disease type C (NPC) is a rare autosomal recessive neurovisceral disease from the group of lysosomal disorders caused by a defect in lipid metabolism. The most common forms are late-infantile and juvenile NPC. The diagnosis is based on the assessment of build-up of free cholesterol in lysosomes and the reduction in cholesterol esterification in fibroblasts (Filipin test). The disease is caused by mutations in the NPC1 (95 %) and NPC2 (4 %) genes. The treatment employs miglustat aimed at reducing the pathological substrate in order to stop the progression of the disease.

• MeSH
• 1-deoxynojirimycin aplikace a dávkování   MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• Niemannova-Pickova nemoc typu C dietoterapie   farmakoterapie   genetika   MeSH
• patologické stavy, příznaky a symptomy MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Niemannova-Pickova choroba je dědičné, autosomálně recesivně podmíněné onemocnění metabolismu sfingolipidů a patří mezi lyzosomální střádavá onemocnění. Její incidence v populaci je 0,91 na 150 000, v některých komunitách i více (varianta Nova Scotia, dříve typ D). Niemannova-Pickova choroba typu C je její nejrozšířenější formou. Symptomy prezentují široké spektrum etiopatologie a nejsou zcela specifické. Diferenciální diagnóza zahrnuje především primárně neurologické stavy (spinální ataxie), nicméně psychické projevy této nemoci mohou zahrnovat: (farmakorezistentní) psychózu, mánii, depresi, progresivní demenci a také katatonní syndrom. Neexistuje toho času žádná kauzální terapie. Dostupná je pouze enzymatická terapie a celý terapeutický proces se vesměs soustředí na zvládnutí dílčích zdravotních komplikací, zlepšení kvality života a prodloužení jeho délky.

Niemann-Pick disease is hereditary, genetically conditioned disease affecting the metabolism of sphingolipids and belongs among lysosomal storage diseases. Its incidence in general population is one in 150,000, more in certain communities, and its type C is the most widespread form. Symptoms include a whole range of of pathologies, which may not be entirely specific, nevertheless its psychic symptoms may mimic not only psychosis, but also depression, progressive dementia and even catatonic states. Currently there is no causal therapy, enzymatic therapy is currently an approved therapeutic approach and the whole therapeutic process is focused primarily on overcoming single complications at the time.

• Klíčová slova
• MIGLUSTAT,
• MeSH
• 1-deoxynojirimycin antagonisté a inhibitory   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• dospělí MeSH
• elektrokonvulzívní terapie * metody   využití   MeSH
• inhibitory enzymů farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory glykosidových hydrolas farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• katatonie * etiologie   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• Niemannova-Pickova nemoc typu C * diagnóza   komplikace   psychologie   terapie   MeSH
• quetiapin fumarát aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• sertralin aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Mucolipidosis type IV (MLIV) is a lysosomal storage disease exhibiting progressive intellectual disability, motor impairment, and premature death. There is currently no cure or corrective treatment. The disease results from mutations in the gene encoding mucolipin-1, a transient receptor potential channel believed to play a key role in lysosomal calcium egress. Loss of mucolipin-1 and subsequent defects lead to a host of cellular aberrations, including accumulation of glycosphingolipids (GSLs) in neurons and other cell types, microgliosis and, as reported here, cerebellar Purkinje cell loss. Several studies have demonstrated that N-butyldeoxynojirimycin (NB-DNJ, also known as miglustat), an inhibitor of the enzyme glucosylceramide synthase (GCS), successfully delays the onset of motor deficits, improves longevity, and rescues some of the cerebellar abnormalities (e.g., Purkinje cell death) seen in another lysosomal disease known as Niemann-Pick type C (NPC). Given the similarities in pathology between MLIV and NPC, we examined whether miglustat would be efficacious in ameliorating disease progression in MLIV. Using a full mucolipin-1 knockout mouse (Mcoln1-/-), we found that early miglustat treatment delays the onset and progression of motor deficits, delays cerebellar Purkinje cell loss, and reduces cerebellar microgliosis characteristic of MLIV disease. Quantitative mass spectrometry analyses provided new data on the GSL profiles of murine MLIV brain tissue and showed that miglustat partially restored the wild type profile of white matter enriched lipids. Collectively, our findings indicate that early miglustat treatment delays the progression of clinically relevant pathology in an MLIV mouse model, and therefore supports consideration of miglustat as a therapeutic agent for MLIV disease in humans.

• MeSH
• 1-deoxynojirimycin analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• CD antigeny metabolismus   MeSH
• glióza farmakoterapie   etiologie   MeSH
• inhibitory enzymů terapeutické užití   MeSH
• kationtové kanály TRP genetika   metabolismus   MeSH
• metabolismus lipidů účinky léků   genetika   MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• mozeček patologie   MeSH
• mukolipidózy * komplikace   genetika   patologie   MeSH
• myši inbrední C57BL MeSH
• myši transgenní MeSH
• myši MeSH
• pátrací chování účinky léků   MeSH
• počet buněk MeSH
• pohybové poruchy farmakoterapie   etiologie   MeSH
• proteiny nervové tkáně metabolismus   MeSH
• psychomotorický výkon účinky léků   MeSH
• Purkyňovy buňky účinky léků   patologie   MeSH
• retina patologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Již tradičně přinášíme přehled nových léčiv, která se dostala na trh v uplynulém roce. Na základě informací zveřejněných v Drug News Perspectives bylo v roce 2002 celosvětově uvedeno na trh 33 nových chemických entit (NCE – New Chemical Entity) a biotechnologických produktu, což je nejnižší počet za uplynulých 15 let (obr. 1). Oblastmi s největším počtem nových produktu byly v posledních letech onkologie, terapie infekcí a metabolických chorob. Nejvíce nových léčiv bylo uvedeno na trh v USA (22, tj. 62,5 %) – obr. 2. Největší počet nových molekul byl registrován v terapii nádorových a infekčních nemocí, dále v oblasti léčiv CNS a léčiv k terapii endokrinologických a metabolických onemocnění (obr. 3).

• Klíčová slova
• PRULIFLOXACIN, VORICONAZOL, PEGFILGRASTIM, MIGLUSTAT, PIMECROLIMUS, ROSUVASTATIN, NERIDRONAT, LANDIOLOL, OLMESARTAN, TREPROSTINIL, TADALAFILALOSETRON, PEGVISOMANT,
• MeSH
• eplerenon MeSH
• ertapenem MeSH
• ezetimib MeSH
• farmakologie MeSH
• farmakoterapie MeSH
• léčivé přípravky chemie   MeSH
• registrace MeSH
• teriparatid MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

BACKGROUND: Niemann-Pick Disease Type C (NPC) is an autosomal recessive rare disease characterised by progressive neurovisceral manifestations. The collection of on-going large-scale NPC clinical data may generate better understandings of the natural history of the disease. Here we report NPC patient data from the International Niemann-Pick Disease Registry (INPDR). METHOD: The INPDR is a web-based, patient-led independent registry for the collection of prospective and retrospective clinical data from Niemann-Pick Disease patients. Baseline data from NPC patients enrolled into the INPDR from September 2014 to December 2019 was extracted to analyse the demographic, genetic and clinical features of the disease. RESULTS: A total of 203 NPC patients from six European countries were included in this study. The mean age (SD) at diagnosis was 11.2 years (14.2). Among enrolled patients, 168 had known neurological manifestations: 43 (24.2%) had early-infantile onset, 47 (26.4%) had late-infantile onset, 41 (23.0%) had juvenile onset, and 37 (20.8%) had adult onset. 10 (5.6%) patients had the neonatal rapidly fatal systemic form. Among the 97 patients with identified NPC1 variants, the most common variant was the c. 3182T > C variant responsible for the p.lle1061Thr protein change, reported in 35.1% (N = 34) of patients. The frequencies of hepatomegaly and neonatal jaundice were greatest in patients with early-infantile and late-infantile neurological onset. Splenomegaly was the most commonly reported observation, including 80% of adult-onset patients. The most commonly reported neurological manifestations were cognitive impairment (78.5%), dysarthria (75.9%), ataxia (75.9%), vertical supranuclear gaze palsy (70.9%) and dysphagia (69.6%). A 6-domain composite disability scale was used to calculate the overall disability score for each neurological form. Across all with neurological onset, the majority of patients showed moderate to severe impairments in all domains, except for 'swallowing' and 'seizure'. The age at diagnosis and death increased with increased age of neurological symptom onset. Miglustat use was recorded in 62.4% of patients and the most common symptomatic therapies used by patients were antiepileptics (32.9%), antidepressants (11.8%) and antacids (9.4%). CONCLUSION: The proportion of participants at each age of neurological onset was relatively equal across the cohort. Neurological manifestations, such as ataxia, dysphagia, and dysarthria, were frequently observed across all age categories.

• MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• inhibitory enzymů terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• Niemannova-Pickova nemoc typu C * farmakoterapie   MeSH
• novorozenec MeSH
• prospektivní studie MeSH
• registrace MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• novorozenec MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH