Familiárna hypercholesterolémia (FH) je monogénové autosómovo dominantne dedičné ochorenie, ktoré je charakterizované vysokou hladinou celkového a LDL-cholesterolu a vysokým rizikom aterosklerózou podmienených kardiovaskulárnych ochorení (ASKVO). Na stanovenie klinickej diagnózy FH sa najčastejšie používa Dutch Lipid Clinic Network Score (DLNC), ktoré je na Slovensku predpokladom pre DNA-analýzu FH. Cieľom našej štúdie bolo ukázať ako koreluje klinická diagnóza FH na základe DLNC s DNA-analýzou génov pre LDL-receptory, APOB a PCSK9. Zamerali sme sa na nepríbuzných jedincov (probandov). Kompletné údaje DNA-analýzy, klinického a biochemického vyšetrenia boli u 182 probandov. Porovnávali sa pacienti s primárnou hypercholesterolémiou, ktorí mali na základe skóre DLNC istú FH (defFH) alebo pravdepodobnú (probable)/možnú (possible) FH (pFH). LDL-receptory a gény APOB a PCSK9 sa analyzovali metódou next generation sequencing. 102 probandov bolo zaradených do skupiny defFH a 89 do skupiny pFH. Pacienti s defFH boli mladší, mali štatisticky významne vyšší výskyt xantomatózy, vyššiu hladinu celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu ako pacienti v skupine pFH (p < 0,001,resp). Nezistili sme rozdiel vo výskyte ASKVO v osobnej ani rodinnej anamnéze. 72,5 % pacientov s klinickou diagnózou defFH malo potvrdenú mutáciu v génoch pre LDL-receptory alebo APOB, kým v skupine pFH to bolo 25,8 % (p < 0,001). Tento štatisticky významný rozdiel bol spojený s významne vyššou prevalenciou mutácií v géne pre LDL-receptor (60,8 % vs 14,6 %; p < 0,001). Prevalencia mutácií v géne APOB sa medzi oboma skupinami nelíšila (11,8 % vs 10,1 %, ns). Ani u jedného pacienta sa nezistil patologický variant v géne PCSK9. Ukázali sme, že v projekte MED-PED predstavuje DLNC efektívne kritérium pre diagnózu FH. Dá sa predpokladať, že v kombinácii s univerzálnym skríningom FH u detí by sa mohol významne zlepšiť záchyt monogénovej FH, a tým aj efektívna primárna prevencia včasných kardiovaskulárnych príhod.
Familial hypercholesterolemia (FH) is a monogenic autosomal dominant disease, which is characterized by a high level of total and LDL-cholesterol and a high risk of atherosclerosis-related cardiovascular diseases (ASCVD). To determine the clinical diagnosis of FH, the Dutch Lipid Clinic Network Score (DLNC) is most often used, which is a prerequisite for DNA analysis of FH in Slovakia. The aim of our study was to show how the clinical diagnosis of FH based on DLNC correlates with DNA analysis of genes for LDL-receptors, APOB and PCSK9. We focused on unrelated individuals – probands. Complete data of DNA analysis, clinical and biochemical examination were available for 182 probands. Patients with primary hypercholesterolemia who had definite FH (defFH) or probable/possible FH (pFH) based on the DLNC score were compared. LDL-receptors, ApoB and PCSK9 genes were analyzed by the next generation sequencing. 102 probands were assigned to the defFH group and 89 to the pFH group. Patients with defFH were younger, had a statistically significantly higher incidence of xanthomatosis, higher levels of total cholesterol and LDL-cholesterol than patients in the pFH group (p < 0.001, resp.). We did not find a difference in the incidence of ASCVD in personal or family history. 72.5 % of patients with a clinical diagnosis of defFH had a confirmed mutation in the genes for LDL-receptors or APOB, while in the pFH group it was 25.8 % (p < 0.001). This statistically significant difference was associated with a significantly higher prevalence of mutations in the LDL-receptor gene (60.8 % vs 14.6 %; p < 0.001). The prevalence of mutations in the APOB gene did not differ between the two groups (11.8 % vs 10.1 %, ns). Not a single patient was found to have a pathological variant in the PCSK9 gene. We have shown that in the MED-PED project, DLNC is an effective criterion for the diagnosis of FH. It can be assumed that, in combination with universal FH screening in children, the detection of monogenic FH could be significantly improved and thus the effective primary prevention of early cardiovascular events.
- Klíčová slova
- Dutch Lipid Clinic Network Score, DLNC,
- MeSH
- dospělí MeSH
- familiární kombinovaná hyperlipidemie * diagnóza genetika MeSH
- genetické techniky MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- statistika jako téma MeSH
- ukazatele zdravotního stavu * MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
Familiárna chylomikronémia (Familial chylomicronemia syndrome – FCS) je autosómovo recesívne dedičné metabolické ochorenie, ktoré spôsobujú mutácie v génoch, ktoré majú kľúčovú úlohu v lipolýze lipoproteínov bohatých na triglyceridy. Charakteristickým prejavom FCS je prítomnosť chylomikrónov v plazme aj po 12-hodinovom lačnení. Najčastejšou príčinou tohto ochorenia sú mutácie v géne lipoproteinovej lipázy (LPL), ktoré sa zisťujú u viac ako 80 % pacientov. Táto forma FCS sa tiež nazýva deficiencia lipoproteinovej lipázy (LPLD). Populačný výskyt FCS sa udáva 1–2 na 1 milión. Avšak pokrok v diagnostike DNA poukazuje na to, že výskyt môže byť vyšší. Pacientka, ktorej prípad prezentujeme, prekonala 9-krát recidívu akútnej pankreatitdy. Až 2. tehotenstvo skončilo úspešne bez perinatálnych komplikácií a pôrodom zdravého chlapca. Úspech je výsledkom intenzívnej multidisciplinárnej starostlivosti, dôslednému diétnemu plánovaniu a edukácií a správnemu rozhodnutiu začať liečbu plazmaferézou v 3. trimestri gravidity.
Familial chylomicronemia (Familial chylomicronemia syndrome – FCS) is an autosomal recessive inherited metabolic disorder which causes mutations in the genes which have a central role in lipolysis of triglyceride-rich lipoproteíns. A characteristic manifestation of FCS is the presence of chylomicrons in plasma also after 12- hour fasting. The most common cause of this disorder are mutations in the lipoprotein lipase (LPL) gene that are found in more than 80% patients. This form of FCS is also called lipoprotein lipase deficiency (LPLD). Incidence of FCS in the population is reported to be 1–2 per 1 million. Nonetheless the progress in DNA diagnostics suggests that the incidence may be higher. A patient whose case we present has overcome recurrent acute pancreatitis 9 times. It was only her 2nd pregnancy which was free from perinatal complications and ended by birth of a healthy boy. The success is the result of intensive multidisciplinary care, consistent diet planning and education and the right decision to commence the plasmapheresis treatment in the 3rd trimester of pregnancy.
- MeSH
- chylomikrony krev MeSH
- dospělí MeSH
- hyperlipoproteinemie typ I * diagnóza komplikace terapie MeSH
- komplikace těhotenství MeSH
- lidé MeSH
- plazmaferéza MeSH
- těhotenství MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- těhotenství MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- MeSH
- dospělí MeSH
- hematologické testy metody MeSH
- hyperlipoproteinemie typ I * diagnóza komplikace terapie MeSH
- komplikace těhotenství * MeSH
- lidé MeSH
- pankreatitida etiologie MeSH
- těhotenství MeSH
- vedení porodu MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- těhotenství MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- MeSH
- adherence a compliance při léčbě psychologie MeSH
- dospělí MeSH
- genetická predispozice k nemoci MeSH
- hyperlipoproteinemie typ II * diagnóza farmakoterapie genetika komplikace MeSH
- infarkt myokardu epidemiologie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Familial hypercholesterolemia (FH) is most frequently caused by LDLR or APOB mutations. Therefore, the aim of our study was to examine the genetic background of Slovak patients suspected of FH. Patients with clinical suspicion of FH (235 unrelated probands and 124 family relatives) were recruited throughout Slovakia during the years 2011-2015. The order of DNA analyses in probands was as follows: 1. APOB mutation p.Arg3527Gln by real-time PCR method, 2. direct sequencing of the LDLR gene 3. MLPA analysis of the LDLR gene. We have identified 14 probands and 2 relatives with an APOB mutation p.Arg3527Gln, and 89 probands and 75 relatives with 54 different LDLR mutations. Nine of LDLR mutations were novel (i.e. p.Asp90Glu, c.314-2A>G, p.Asp136Tyr, p.Ser177Pro, p.Lys225_Glu228delinsCysLys, p.Gly478Glu, p.Gly675Trpfs*42, p.Leu680Pro, p.Thr832Argfs*3). This is the first study on molecular genetics of FH in Slovakia encompassing the analysis of whole LDLR gene. Genetic etiology of FH was confirmed in 103 probands (43.8 %). Out of them, 86.4 % of probands carried the LDLR gene mutation and remaining 13.6 % probands carried the p.Arg3527Gln APOB mutation.
- MeSH
- dospělí MeSH
- hyperlipoproteinemie typ II diagnóza epidemiologie genetika MeSH
- kvantitativní polymerázová řetězová reakce metody MeSH
- LDL-receptory genetika MeSH
- lidé MeSH
- mladý dospělý MeSH
- statistika jako téma metody MeSH
- zdravotnické přehledy * metody MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mladý dospělý MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- Geografické názvy
- Slovenská republika epidemiologie MeSH
The most common etiology of non-syndromic monogenic obesity are mutations in gene for the Melanocortin-4 receptor (MC485) with variable prevalence in different countries (1.2-6.3 % of obese children). The aim of our study was 1) to search for MC4R mutations in obese children in Slovakia and compare their prevalence with other European countries, and 2) to describe the phenotype of the mutation carriers. DNA analysis by direct Sanger sequencing of the coding exons and intron/exon boundaries of the MC4R gene was performed in 268 unrelated Slovak children and adolescents with body mass index above the 97(th) percentile for age and sex and obesity onset up to 11 years (mean 4.3+/-2.8 years). Two different previously described heterozygous loss of function MC4R variants (i.e. p.Ser19Alafs*34, p.Ser127Leu) were identified in two obese probands, and one obese (p.Ser19Alafs*34), and one lean (p.Ser127Leu) adult family relatives. No loss of function variants were found in lean controls. The prevalence of loss-of-function MC4R variants in obese Slovak children was 0.7 %, what is one of the lowest frequencies in Europe.
- MeSH
- dítě MeSH
- fenotyp MeSH
- genotyp MeSH
- heterozygot MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mutační analýza DNA MeSH
- obezita dětí a dospívajících genetika MeSH
- předškolní dítě MeSH
- receptor melanokortinový typ 4 genetika MeSH
- studie případů a kontrol MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- předškolní dítě MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- srovnávací studie MeSH
- Geografické názvy
- Slovenská republika MeSH
